PPAR通过调节内皮细胞功能对动脉粥样硬化形成保护作用.docVIP

PPAR通过调节内皮细胞功能对动脉粥样硬化形成保护作用 　【关键词】 过氧化物酶体增殖物激活受体；动脉粥样硬化；血管内皮细胞 　　动脉粥样硬化(AS)发病率及死亡率在我国乃至全世界均居各种疾病之首。自Ross等〔1〕提出“损伤反应学说”后，目前普遍认同AS的发生是由于血管内皮细胞和平滑肌细胞受各种危险因子如病毒、机械损伤、免疫复合物等的损伤，而使血管局部产生一种过度的慢性炎性增生反应。炎症反应贯穿发生、发展的全过程。既往的研究证实〔1〕在斑块中有过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)高表达，提示PPARs与AS的发展有着密切联系。过氧化物酶体(peroxisome) 是体内一种亚细胞结构，其功能包括清除分子氧和氢过氧化物，并与糖脂、胆固醇、胆酸的合成及脂肪酸氧化有关。一系列天然或人工合成的化学物质可以刺激过氧化物酶体的增殖，称为过氧化物酶体增殖物(PP)，Issemann等〔2〕首次报道PP可激活一种受体，从而介导一系列与小鼠肝脏过氧化物酶体增殖有关的基因开放，而缺乏该受体的小鼠则不表现过氧化物酶体的增殖，这些受体因而得名为PPARs。研究显示〔3〕，PPARs的活化不仅可以改善糖尿病、高血压和肥胖等在内的胰岛素抵抗综合征，而且还直接作用于血管壁，从而减缓进程。本综述将就PPARs的结构、功能及与血管内皮细胞相关的研究进展进行简要介绍。 　　1 PPAR的结构与组织分布 PPARs的结构包括6个结构域和4个功能区，N末端的A/B区是调节区，具有不依赖配体的转录激活功能，丝裂素激活蛋白激酶(MAPK)介导的A/B区丝氨酸残基磷酸化可提高PPARα受体配体的亲和力，却降低了PPARγ的活性；位于中部的C区是DNA结合区(DBD)，由66个氨基酸组成，含有两个锌指结构，能与目的基因上的PPAR反应元件(PPRE)结合，PPRE由相隔一个或两个核苷酸的重复序列AGGTCA组成。羧基端的E/F区是配体结合区(LBD)，由于该区氨基酸链顺序的不同使各PPAR亚型分别对不同配体产生亲和力，除了与配体结合外，还可与9顺式视黄酸类受体(RXR)形成异二聚体。D区又称铰链区，将DBD与LBD相连〔4〕。人类PPARα有468个氨基酸残基，主要分布于肝脏、心脏、肾脏、肌肉、小肠及棕色脂肪组织中；PPARβ有441氨基酸残基，其分布广泛，目前对它的作用了解甚少；PPARγ有479个氨基酸残基，按启动子和拼接方式不同还可分为3种亚型，即PPARγ1、PPARγ2和PPARγ3。γ1存在于多种组织，γ3高表达在巨噬细胞、脂肪细胞和结肠上皮细胞，而γ2主要表达在脂肪细胞〔5〕。 　　2 PPAR的配体与作用 PPAR 的配体分为合成配体和天然配体。PPARs的天然配体大多是脂肪酸及其衍生物，例如LTB4和8SHETE是PPARα的配体；15 dΔPGJ2是到目前为止发现的PPARγ最强的激动剂。此外，氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)的12/15脂氧酶途径的代谢产物9/13HODE也是PPARγ的强激动剂。PPARs的合成性配体很多被用于治疗代谢性疾病:贝特(fibrate)类药物在临床上是用于治疗高甘油三酯血症和高脂血症的一线药物，同时也是PPARα的激动剂；而噻唑烷二酮(TZD)类的衍生物格列酮(glitazones)是PPARγ的高亲和性配体，已被日益广泛的应用于Ⅱ型糖尿病的治疗中。另外,一些非甾体类抗炎药物如布洛芬对PPARα有较强作用。PPAR与配体结合后再与RXR形成异构二聚物〔6〕,然后与位于某些基因上游的特异性PPRE相互作用而调控多种核内基因的表达，转录产物能调节血糖、血脂和蛋白质的代谢。此外，通过不依赖DNA结合的方式，PPAR可以调控核因子κB(NFκB)、转录活化蛋白(AP1)、信号转导子和转录激活子(STAT)等的信号转导通路而抑制一些基因的转录〔7〕。 　　3 PPAR对血管内皮细胞的保护作用 目前研究证明，AS始动步骤很可能是动脉内皮功能障碍使其原有分泌一氧化氮(NO)扩张血管、抗白细胞黏附、抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖以及抗凝与纤溶等功能受损，导致内皮细胞对脂蛋白和其他血浆成分的通透性增加，并随之出现血管细胞黏附分子1(VCAM1)、细胞间黏附分子1(ICAM1)、E-选择素(Eselectin)等内皮细胞黏附分子表达的上调。同时内皮细胞及内皮下细胞表达的其他一些细胞因子也明显增加,其中主要包括单核细胞趋化蛋白1(MCP1)、白细胞介素8(IL8)、干扰素γ介导性蛋白10(IP10)、干扰素γ介导性单核因子(MIG)、干扰素γ介导性T细胞吸附因子(ITAC)等〔8〕。上述黏附分子和细胞因子共同导致以单核细胞和T淋巴细胞为主的白细胞向血管壁内聚集和迁入，导