Toll样受体在哮喘中作用探究进展.doc

Toll样受体在哮喘中作用探究进展 　【关键词】 哮喘 Toll样受体 信号转导 　　Toll蛋白是由昆虫向脊椎动物的长期物种进化过程中保留下来的Ⅰ型跨膜蛋白。目前在哺乳动物发现的13种Toll蛋白类似物组成Toll样受体（Tolllike receptors, TLRs）家族。研究证实, TLRs是天然免疫和获得性免疫之间的桥梁［1］。支气管哮喘（哮喘）是一种多基因参与的具有遗传易感性的慢性气道炎症性疾病, 多属过敏反应性质。大量研究结果表明, TLRs在哮喘的发生发展中可能起着较为重要的作用［2］。现就Toll样受体的一般情况及其在哮喘中的功能和地位做一综述。 　　1 TLRs家族 　　1.1 TLRs的特点、 分布 TLRs由胞内区、 跨膜区及胞外区组成。胞内区是Toll同源结构域, 因与白细胞介素1 (IL1)受体胞内区的序列有同源性, 又称Toll/ IL1R (TIR)区域［3］。胞外区是富含亮氨酸的重复序列(Leucinerich repeats, LRR)。TLRs主要表达在具有免疫功能的细胞中, 多达20余种, 且其在细胞上的分布状态不是绝对的［4］。 　　1.2 TLRs成员及其配体 已知的13种TLRs中, 11种表达于人类细胞［5］。TLRs作为一种模式识别受体（patternrecognition receptors, PRRs）能够识别广泛表达于病原体的高度保守的分子结构病原相关分子模式(pathogenassociated molecular patterns, PAMPs)。已知多数TLRs存在相应的天然配体, 如TLR2识别革兰氏阳性菌的肽聚糖等, TLR3识别病毒的双股RNA（ssRNA）, TLR4主要识别革兰氏阴性菌脂多糖(LPS), TLR9识别细菌的CpGDNA序列等。此外, 不同TLRs之间还存在形成异源二聚体的组合识别形式, 从而有助于扩大TLRs家族对PAMPs的识别范围［6］。 　　1.3 TLRs的信号转导 TLRs信号转导有多样性和特异性的特点。转导的基本过程如下, 配体＋TLRs接头蛋白激酶其他连接分子转录因子［7］。在配体作用下, 相应TLRs发生同源或异源二聚化, 选择性激活不同的信号传导途径, 诱导特异基因的表达, 使TLRs介导的免疫应答更具有针对性［8］。MyD88(Myeloid differentiation factor 88)、 MAL(MyD88 adapterlike)、 TRIF（TIR domaincontaining adapter inducing interferon IFNβ）、 TRAM(TRIFrelated adapter molecule)和SARM(sterile α and HEAT/armadillo motif protein)是已知较为重要的含TIR域的接头蛋白［3］。TLRs信号转导通路可以分为MyD88依赖性通路和MyD88非依赖性通路。前者是大多数TLRs利用的通路。TLR2和TLR4尚需MAL协助募集下游分子。TLRs结合配体后, 通过TIR域招募MyD88, MyD88再通过氨基端死亡区域的嗜同种反应募集下游IRAK家族成员, 进而激活转录因子NFκB和/或AP1, 引发促炎细胞因子基因的转录和表达, 释放细胞因子, 产生不同的生物学效应。后者是TLR3惟一能利用的信号通路, 直接借助TRIF起作用。TLR4也可以利用这条通路, 通过TRAM同TRIF相连。虽然TRIF能够引起NFκB的晚期低水平活化, 但其主要生理学活性有赖于转录因子IRF（IFNregulated factor）3［8］。 　　2 TLRs在哮喘中的功能和地位 　　TLRs广泛分布在参与哮喘发病的免疫细胞上, 依赖胚系基因编码的保守序列参与宿主防御、 调节免疫和诱导耐受, 与哮喘的发生发展密切相关。 　　2.1 宿主防御 TLRs通过LRR区执行识别PMAPs的功能, 可介导过敏原诱发的哮喘［8］。呼吸道感染是促使哮喘发病的重要因素, 其中病毒感染最为常见。成人中以鼻病毒感染为主, 而婴幼儿中则以RSV感染居多。流行病学调查数据提示, 婴幼儿时期所观测到的RSV感染引发的有害反应与儿童期哮喘相关［9］。最近的研究结果表明人类TLR4的基因多态性与罹患严重RSV感染的易感性及RSV感染对肺功能造成的长期影响有关［10］。利用TLR3缺陷鼠的实验结果显示, RSV感染可以建立一个最终导致IL13上调和黏液分泌过多的肺部免疫环境［11］。然而, 现有的实验结果并非完全一致。Redecke等［12］指出TLR2激活能够加剧实验性哮喘, 而Velasco等［