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树形分子 树形分子( dendrimer) 是20世纪80 年代出现的一类新型合成大分子。由于分子本身具有独特的结构, 赋予其各种功能而成为高分子领域的研究热点之一。树形分子在结构上表现出精确的分子组成、高度支化的结构、分子内存在空腔、分子量具有可控性、分子本身具有纳米尺寸、表面带有大量官能团等特征。树枝状大分子与传统的线性大分子相比有以下几个显著特点：（1）树枝状大分子有明确的分子量及分子尺寸，结构规整，分子体积、形状和功能基都可在分子水平上精确控制；（2）树枝状大分子一般由核心出发，不断向外分支，代数较低时一般为开放的分子构型，随代数的增加和支化的继续，从第四代开始，分子由敞开的松散状态转变为外紧内松的球形三维结构分子内部具有广阔的空腔，分子表面具有极高的官能团密度；（3）树枝状大分子有很好的反应活性及包容能力，在分子中心和分子末端可导入大量的反应性或功能性基团，用作具有特殊功能的高分子材料。 树枝状大分子特殊的结构赋予其与线型分子不同的物理和化学性能。树枝状大分子具有广阔的应用前景，可用于生物制药、催化剂、物质分离技术、自组装及“光天线”等各个领域。 1.0 以氨基酸为单体的树形分子 树状多肽(peptide dendrimer) 广义的定义指所有包含多肽的树枝状大分子 ,树状多肽具有一般树枝状大分子的普遍特性,如规则的多分支类球型结构、密集的表面集团、分子中较大的空腔等[8，11 ]。它相对于线性多肽具有更好的水溶性、更强的耐水解酶能力和对细胞更小的毒性,其上众多的结合位点可以结合更多有用的基团,因此树状多肽在生物化学、分子生物学及化学生物学中具有很广阔的应用前景。 1963 年Merrifield首先介绍了固相多肽合成法,该方法简便易行,至今已经发展成为合成多肽、寡核苷酸甚至某些有机小分子的通用方法。1988 年Tam首先介绍了以赖氨酸为核心的树状多肽的合成。 发散法合成树状多肽多采用此法,具体的合成步骤与线型多肽相同。通常合成开始于以di-Boc 或di-Fmoc 保护的赖氨酸合成二级或三级的分支结构,然后其它多肽序列被一步一步合成到该赖氨酸骨架上。合成结束后,将所得的树状多肽从树脂上切割下来,进行进一步的提纯和表征。 除赖氨酸外,Crespo 等人介绍了以顺式4-氨基-L-脯氨酸(Amp) 为分支单位的树状多肽 。分步发散合成法的一个变体是在赖氨酸骨架上连接不同的肽链,该问题通过使赖氨酸的α和ε氨基端具有不同的保护基而解决,通常分别为Boc 和Fmoc[]。 2.0生物可降解树形分子 和所有的聚合物医疗一样，以树形分子为基础的药物载体的尺寸大小，分子量决定了它们在血液循环中的存留时间，累积在肿瘤处的量和从体内清除的速率。制作生物可降解的树形分子可以在提高分子量的同时增加在肿瘤出的积累，提高循环时间，并通过在体内的降解而得以清除。生物可降解的树形分子通常含有酯键，可以通过化学水解，也可以通过特定酶的作用而降解。 Grinstaff等成功合成了不同代数的聚甘油-丁二酸poly(glycerol-succinic acid)(PGLSA)树形分子，这种树形分子中还有大量的酯键和醚键。并研究了其在体液环境中的降解行为。结果表明还有酯键的分子比含有酰胺键的分子降解的速率要快很多。[] 图 1-1 可以通过生物和化学作用降解的PGLSA dendrimer Fig.1-7 biodegradable PGLSA dendrimer 3.0憎水性树形分子 所有的基于聚合物的药物载体都要求其良好的水溶性，以方便血液注射。而增加树形分子内部的憎水性可以大大增加其载药量并提高增溶的药物在体液运输环境中的稳定性。特别的，具有疏水的核和亲水的表面的树形分子是一种良好的结构，这和两亲行聚合物组成的胶束类似，但是其稳定性较高，因为不必担心注射后由于浓度的突然下降而造成的胶束的解离。 Frechet[]等人报道了以4，4-二（4-羟苯基）戊醇为单体合成疏水性树形分子，并在其表面修饰750分子量的聚乙二醇，从而得到两亲性的树形分子。这种载体使憎水性的分子芘在水中的溶解性增加了365倍。 图 1-2 具有两亲性结构的Dendrimer 4.0聚酰胺-胺类树形分子PAMAM (poly amido-amine): 4.1发展历史及合成方法 聚酰胺-胺（PAMAM）是最早被合成并商业化的树状大分子。PAMAM的合成由一个脂肪胺（例如乙二胺或丁二胺等）与丙烯酸甲酯的Michael addition，得到一个甲酯基结尾的中间体，这个中间体可以被转化为COOH，NH2，OH结尾的最小代数的分子。这个中间体与过量乙二胺（EDA）继续反应就可以得到表面有4个氨基的G0分子。重复这个过程就能