肝硬化患者肝组织中hepcidin基因表达水平及其对铁代谢影响.pdfVIP

引言 第1章 引言 肝脏是人体内重要的微量元素调节器官和存储库【lJ，铁作为人体必需的且是 最丰富的微量元素，主要以亚铁血红蛋白、铁蛋白和含铁血黄素等多种形式在 体内保持着动态平衡，其中后两类化合物主要存在于肝脏、网织内皮细胞和骨 髓中【2】。当体内出现铁代谢紊乱时，缺铁可引起缺铁性贫血等疾病，铁过多则引 起自由基形成而损伤机体组织，尤其与肝脏疾病有着密切的关系，因为肝脏是 人体内储存铁的主要部位，自然也就成为铁过多所致损伤的主要靶器官【3J。早在 1982年AliM等【4】就发现，肝硬化患者外周血中的铁含量低于正常人，而肝脏中 的铁含量却不低，由此推测可能与肝硬化患者的门静脉高压，胃肠道淤血所致 铁吸收不良和上消化道出血铁丢失有关。随后的研究也发现，肝硬化时肝静脉 血中的铁含量明显高于外周门静脉血中的铁含量，说明出肝血中的铁含量要明 显高于入肝血中的铁含量【51。另外还发现，肝脏中铁的聚集与肝炎病毒感染有关， 病毒刺激肝细胞合成铁蛋白，结合了更多的铁，这为肝脏主动吸收、贮藏和代 谢铁提供了病理基础【51。 随着研究的进展，“铁调素已经成为公认的调控机体内铁稳态的关键性激 素【6】，它是2000年由XlauseA等171首先从人的血液中分离纯化的一种由肝脏分泌 C 的小分子抗菌肽，2001年ParkH等【8l从人的尿液中也分离出这个多肽，因为它 bactericidal 来源于肝脏并发现它具有抗菌特性，所以首次命名为hepcidin(hepatic protein)。它不仅能抑制某些细菌和真菌生长繁殖，而且还可通过调节铁的吸收 和利用而维持机体铁的平衡。 2两个基因，定位于第7号染色体，均 2．5kb和0．4kb。小鼠有hepcidinl署llhepcidin 含有3个外显子，且94％的序列相同，推测可能是同一祖先基因的重复产物。其 中小鼠hepcidinl基因C端序列与类人成熟的hepcidin基因的C端序列同源性达76 2基因为58％19,10]。 ％，而小鼠hepcidin Hepcidin的蛋白结构在不同物种间高度保守，其蛋白结构中富含精氨酸、赖 氨酸等带正电的氨基酸残基和8个半胱氨酸残基，经质谱和化学分析方法研究证 实，8个半胱氨酸残基残基间形成四个链内二硫键，分子呈发夹结构【11】，与抗菌 引言 多肽的胱氨酸结(cystine 最近发现的参与铁稳态调节的遗传性血色蛋白(HLA．1inked hemechromatosis receptor2,TfR2)113】 gene，HFE)B2]，转铁蛋白受体2(transferrin 性质的铁调节激素，随血液循环作用于肠道、单核巨噬细胞系统等靶器官，最 终影响机体的铁稳态。据此，国外学者认为肝脏才是感知机体铁状况，并通过 hepeidin调节肠道铁吸收的最为重要的器官，提出了肝脏调节肠道铁吸收的假说： saturation，TS)正 ①机体铁状况正常情况下一血浆转铁蛋白饱和度(transferring 未结合的HFE将机体不缺铁的信号传递至肝细胞核，刺激hepcidin的表达和合成。 HepddiIl作为一种“负性铁调节激素，可能直接抑制隐窝细胞基底膜上的膜铁 (divalentmetal 1,DMTl)的表达，从而抑制肠道铁吸收。另外， transporter 肝细胞中，使肝细胞感知机体铁状况正常，从而刺激肝细胞合成hepcidin，最终 抑制了肠道铁吸收。这是一个不依赖于HFE的过程，但具体机制尚未阐明。②机 体缺铁时，肝脏代偿性增加T洽成，而使TS降低，肝细胞表面TfRl表达水平上 TfR2结合的Tf明显减少，因此通过TfR2介导转运入肝细胞中的铁减少，肝细胞 最终增加肠道铁的吸收水平。③机体铁负荷增多时，B增高，肝细胞表面TfRl 型HFE蛋白与TfRl的