西地那非对肺动脉高压大鼠肺动脉压力的影响实验的研究.pdfVIP

前苦 刖舌 肺动脉高压(pulmonary 增生性疾病，其病因尚未完全阐明，治疗上缺乏有效的手段【IJ。现有的研究表明，肺动 endothelial 脉高压可能是各种原因引起的肺血管收缩、肺动脉内皮细胞(pulmonaryartery smoothmuscle artery cell，PAEC)和平滑肌细胞(pulmonarycell，PASMCs)增殖以及原位 血栓形成的综合作用所致12】。如果没有针对性治疗，肺动脉高压患者从诊断明确到死亡 的预期寿命为5．6年。 cell，Ec)内产生，其总量的70％以旁分泌和／或自分泌的方式在血管周围 胞(endothelial B(ETB．R)结合。随后激活磷脂酶C，磷脂酶C的激活引起三磷酸肌醇、二酯酰甘油以及 细胞内钙离子(ca2+)的增加，引起血管持久的收缩反应141：ET．1和其受体的结合还可抑 enzyme-1，ECE．1)的表达，并在内皮依赖的血 制内皮细胞内皮素转化酶-l(ET．convening 管舒缩反应中起作用垆J。 ET-I和ET-I受体具有调节人体基础血管舒缩反应的作用，ET．1与受体结合后能直 接发挥对平滑肌细胞(SMC)的促分裂作用，并刺激细胞因子和生长因子的产生，ET．1还 可刺激细胞外基质蛋白的产生和细胞外基质的纤维化，并增强结缔组织生长因予 一B(transforminggrowth growth 度的ET-l浓缩物即可产生强烈的血管收缩作用【6J。 Masahiro 程中作用显著，但在野百合碱所致的肿动脉高压大鼠模型中拮抗ETA．R所起到保护作用 占明显优势。 肺动脉高压，不论是原发性肺动脉高压(primarypulmonary 先天性心脏病体．肺分流所致的肺动脉高压，其病理学过程都大致相同。PPH的发病机制 涉及许多复合机制，包括舯循环内皮功能失调导致肺血管收缩和重塑，内皮细胞可分泌 包括ET-1在内的多种物质调节SMC活性，这些物质包括血栓素A2、前列腺素、一氧化氮 质之间的平衡紊乱，是肺动脉高压发生的机制之一哺J。因此保护肺动脉血管内皮细胞成 为治疗肺动脉高压的途径之一。 西地那非是一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂， 现在主要用于治疗勃起功能障碍。西地那非可以刺激细胞血管平滑肌中NO的释放，NO 激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使得平滑肌松弛，血管扩张。 西地那非能够通过抑制血管壁内分解eGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)来增强NO的作用。 当刺激引起局部NO释放时，话地那非抑制PDE5可增加平滑肌内eGMP水平，松弛血 kinase 管平滑肌，扩张血管，同时eGMP可激活eGMP依赖的蛋白激酶(protienG，PKG) 查堕叁兰堡!堂垡丝苎 从而使钾通道开放，产生细胞保护作用。SebkhiA等【9】研究认为，在小鼠慢性缺氧I；i『给 予西地那非可明显降低慢性缺氧所致的肺动脉高压，并可减缓肺小动脉管壁重构。有临 床研究表明，接受静脉应用依前列醇的肺动脉高压患者结合口服西地那非效果可能优于 依前列醇单独使用。有数据表明，西地那非可以改善内皮细胞功能异常心衰患者的血管 脉压力可降低20％—之2％，肺血管阻力指数也降低40哆扛49％，并且不影响心指数，平 均动脉压以及体循环血管阻力ll¨。Wi|kinsMR等[121发现，在常规使用ETA受体非选择 性拮抗剂波生坦治疗肺动脉高压的患者，叠加口服西地那非可明显减少右室质量、改善 心功能和运动能力。 目前尚无针对肺动脉高压的特效治疗方法，人们也仅仅开始了解其血管的病理改 变，许多包括西地那非在内的治疗手段也源于临床病例报道，本实验的目的是建立相关 实验动物模型，研究西地那非对PH的治疗效果并探讨其机制。为临床应