阻断胰腺癌细胞膜hENT-%2cs-对氟尿嘧啶细胞毒性的影响.pdfVIP

文献综述 文献综述 与核苷类化疗药相关的平衡型核苷载体研究进展’ 高毅明综述刘胜利审校 (东南大学附属中大医院普外科，江苏南京210009) 摘要：核苷类化疗药物是临床上常见的抗癌药，用于多种癌症的治疗。此类药物需要通 过细胞膜上的核苷载体进入细胞，为提高药物的抗癌效果及研究癌细胞的耐药性机制， 开发新的抗肿瘤药物，就需对核苷载体及其跨膜转运机制有充分的认识。核苷载体有两 蛋白。分布广，底物选择性低，起着重要作用。本文对ENT在细胞水平的研究进展作 一综述。 关键词：核苷载体；跨膜转运；肿瘤 核酸作为生命活动的必须物质，不仅参与了机体的功能代谢和信号传递，也是组成 DNA和RNA的基本原料。在恶性肿瘤细胞和病毒感染中，需要大量核酸来满足肿瘤 和病毒生长，而核苷酸均为亲水性的，要穿过脂质双分子层的细胞膜，就需要通过一些 镶嵌在细胞膜上的通道，即核苷载体(nucleoside 耐药的肿瘤细胞膜上，核苷载体数量减少及载体发生突变，因此研究核苷载体对肿瘤的 耐药机制和开发新的抗肿瘤药有重要的临床意义。迄今为止，发现有两大类核苷载体， nucleoside 即平衡型核苷载体(equilibrafive (concentradvenucleoside 对底物的选择性小，起着重要的作用。本文即对近年来关于ENT的研究进展作一综述。 ENT是介导核酸的顺浓度差的易化扩散，速度快，其动力为细胞膜内外的药物浓 度梯度，细胞内的核酸可通过此通道向外逆流。而CNT是依赖Na+的核苷载体，是介 导的主动转运过程，消耗ATP，与Na+共同转运，速度较慢，可逆浓度差向胞内转运。 1 ENT的分类 (nitrobenzylmercaptopurine sulphonate，pCMBS)特异的可逆性阻抑。而ENT均对10“M 现其有广泛的底物选择性，可被潘生丁和地拉卓部分敏感阻断，而不能被NBMPR阻 断，是有部分ENT2特性的第一个植物核苷载体115】。 由于NBMPR的极性较大，不易渗透入中枢神经系统(CNS)，最近有学者研究了 近，而极性更低Il 5-quinides)有与NBNiPR相似的作用【l“。 2 ENT的分布 ENTs几乎分布于迄今发现的所有的细胞中，包括原核和真核生物。在人类的细胞 ’本文发表于‘国外医学、药学分册》2005年，第32卷，第6期，371-376 2 东南大学硕士学位论文 中，红细胞、胎盘、肝脏、心脏、肺脏、脾脏、睾丸、肾脏、结肠、脑等组织中尤为丰 丰富。脚1的组织分布差异较大，如在。肾上腺中，其含量是脑组织中的20倍；在婴 儿，肝脏和心肌的hENTl含量最丰富；在CNS中，郴l主要分布在大脑皮层的前叶、 顶叶、丘脑、中脑，而bENT2主要分布于小脑、脑干，特别是桥脑部位Il叫。 在同一细胞中，细胞的不同极的膜上ENT的分布也有差异，在极化的上皮细胞和 吸收性上皮细胞中较明显。如在极化的肾脏上皮细胞中，bENT-和bENT2主要分布于 上皮细胞的基底面，游离面分布有少部分hENTl，而hCNTl则均分布于游离面f搠。在 极化细胞的分化过程中，随着细胞分化，游离面的hENTt分布渐渐减少，与碱性磷酸 酶的增加呈正相关，而hCNTl保持不变，这表明在分化过程中hENTl逐渐向基底面集 中。在吸收性上皮中也有这种分布现象120】，如小肠上皮细胞的刷状缘细胞膜上富含 hCNTt，基底面富含ENT，无CNT的表达，这有利于吸收食物中核酸类物质。基底面 和游离面的核苷载体的分布和对底物的选择性保证了细胞正常分化和各自的功能。 在大多数肿瘤细胞中，ENT的表达异常。肿瘤细胞为满足快速增殖，核苷载体的数 量增加，以摄取更多的核酸类物质，如在胃癌和部分肾脏癌细胞中。故临床上用核酸类 似物干扰肿瘤的DNA及RNA的合成以达到治疗肿瘤的目的。但一些肿瘤细胞对此类 药物产生耐药性，研究发现这类肿瘤细胞ENT的表达大量减少。而hENT2在肿瘤细胞 中未见明显表达。 3 结构和功能关系 50％的氨基酸序列相同，有多个疏水区和亲水区，由氨基酸的肽段形成11个疏水的 个和