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小剂量甲氨蝶呤对急性冠脉综合征炎症反应影响探究 　 作者：刘晓凯 胡万英 黄健雄 【关键词】 血清炎症 　　许多研究表明血清炎症因子与急性冠脉综合征密切相关，其机制在于急性冠脉综合征发生后炎症因子一般维持较高水平，从而造成冠脉斑块的不稳定，易再次发生心绞痛、心肌梗死。本实验观察小剂量甲氨蝶呤是否对急性冠脉综合征（ACS）TNF-α、IL-6、C反应蛋白(CRP)水平有影响，进而判定小剂量甲氨蝶呤对ACS炎症反应的影响。 　　1 资料与方法 　　1.1 一般资料 　　62例均为本院2006年10月至2007年7月住院急性冠脉综合征患者，其中不稳定型心绞痛45例，急性心肌梗死17例；均符合世界卫生组织和国际心脏病学会和协会（WHO/ISFC）所定的诊断标准，均经过冠状动脉造影确诊有一支或多支狭窄＞50％。按入院时间随机分为甲氨蝶呤治疗组和非甲氨蝶呤治疗组，每组31例；甲氨蝶呤治疗组中1例因治疗2周后不愿意继续服药而终止甲氨蝶呤治疗退出。两组间性别、年龄、血压、体重、血肌酐、ACEI类药物、他汀类等基础药物应用差异无显著性。入选排除条件：(1)血白细胞lt;3.5×109/L；(2)凝血机制异常；(3)存在感染性疾病。甲氨蝶呤治疗组，男17例，女14例；年龄38～75岁；非甲氨蝶呤治疗组，男18例，女13例；年龄41～78岁。25例健康者为空白对照组，均为本院门诊健康体检者，空白对照组排除冠心病心绞痛、心肌梗死、缺血性脑血管疾病、外周血管疾病、感染性疾病、糖尿病、2周内未服用过药物。 　　1.2 方法 　　空腹12h后取肘静脉血4ml，分离血清后于－40℃冰箱保存，2周内测定。TNF-α、IL-6检测均采用ELISA双抗体夹心法，试剂由武汉博士德公司提供，酶标仪使用日产BIO-RAD MODEL680型； CRP采用免疫比浊法，试剂盒由北京利得曼公司提供。 　　1.3 统计学处理 　　统计数据均用SPSS 10.0软件，正态分布的计量资料以(x±s)表示，两组间均数用t检验，两个分类变量用χ2检验。 　　2 结果 两组4周后的TNF-α、IL-6、CRP值比较见表1。完成实验的61例患者中，均未出现明显的骨髓抑制表现、消化道症状及肝肾功能损害。经过4周后甲氨蝶呤治疗组和非甲氨蝶呤治疗组TNF-α、IL-6、CRP值均下降；但甲氨蝶呤治疗组TNF-α、IL-6、CRP值下降更显著，两组比较Plt;0.01，差异有统计学意义。30d后的主要心脏不良事件（MACE）发生率分别为：4/30、3/31，差异无统计学意义。表1 甲氨蝶呤治疗组和非甲氨蝶呤治疗组4周后的TNF-α、IL-6、CRP值比较（略） 注：与基础值比较Ｐlt;0.05,Ｐlt;0.01；4周后两组比较Ｐlt;0.01 　　　3 讨论 　　 　　近几年国内外的研究表明炎症在ACS的形成过程中起关键作用并影响其临床进展。最近研究表明，健康人外周血单核细胞在CRP的刺激下IL-6、TNF-α的水平明显增加，其增加程度在ACS的患者更为突出，提示ACS患者体内具有增强的炎症反应［1］。在这些标志物中研究最多的是CRP，CRP是由肝细胞合成的γ球蛋白，因可与肺炎球菌荚膜之C物质发生沉淀反应，故称为CRP，在正常人血液中含量极低(lt;3mg/L),而在急性炎症损伤时急剧升高。CRP反映炎症的不同程度，是冠脉事件一个比较强的独立预测因子。在不稳定型心绞痛患者CRP增高的水平与近期的临床后果有关。CRP水平gt;10mg/L，是心血管事件的高危标志，CRP的水平gt;3mg/L，是中危标志。新近研究［2］显示，CRP具有直接的致炎作用。作为对CRP的反应，单核细胞产生更多的IL-6。CRP可与脂蛋白结合，激活补体系统，造成冠状动脉内膜的破坏。CRP与粒细胞、单核细胞上的受体结合，通过直接(浸润、聚集)或（细胞因子）作用，造成冠状动脉损伤。CRP可调理巨噬细胞摄取低密度脂蛋白，刺激单核细胞释放IL-1b、IL-6及肿瘤坏死因子α等炎症因子，诱导内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白－1（MCP-1）、内皮细胞粘附因子(VCAM-1)促进冠状动脉内血栓形成和动脉粥样硬化的形成。这说明CRP不仅是一种炎症指标，也能直接造成粥样硬化的形成和发展。一项研究［3］发现CRP含量在发病3h后即开始升高，6h达到高峰，ACS发生后IL-6升高则较晚，有研究报道［４］AMI后6h该炎症因子才开始升高，12～24h达峰值浓度，72h下降且与6h差异无显著性。IL-6与CRP浓度显著正相关，IL-6与ACS患者的预后也密切相关。Koukkunen［5］等观察了不稳定心绞痛(UAP)患者CRP、IL-6、纤维蛋白原（Fg）、TNF-α的预测价值，发现CRP、IL-6最高者冠脉病死率比最低者增加6倍，纤维蛋