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心力衰竭生物机制模式及进展 　【关键词】 心力衰竭 　　心力衰竭（简称心衰）已经日益成为心血管疾病中最常见、对患者危害最大的疾病，在几种最重要的心脏疾病中，目前只有心力衰竭的发病率仍不断上升。心脏病患者一旦出现心力衰竭，预后很差，死亡率很高，严重危害心脏病患者的身心健康。故对心衰的发生与发展机制的研究显得更为重要，对积极预防心衰发生发展和治疗有着重要意义。在本篇综述里笔者将总结心衰领域的最新进展，综述现有概念的几种心衰模式及生物机制进展。 　　1 早期的心肾模式和血流动力学模式 　　许多学者试图建立一种能解释心衰临床综合征的统一假说，然而没有一个心衰概念模式经得住时间的考验。临床医生最初把心衰当作不正常的肾血流引起的水钠潴留问题，当内科医生开始进行仔细的血流动力学测量时，结果发现心衰与降低的心输出量和过度的外周血管收缩有关。这种后来的认识导致了心衰“血流动力学模式”或“心脏循环模式”的发展，心衰的发生被认为是心脏泵容量不正常和外周血管过度收缩的结果。然而，虽然心衰的心肾和血流动力学模式解释了心衰病人存在的水钠潴留，却没有一个模式能解释发生于这种综合征的不断的“疾病恶化”，因此，虽然心肾模式为使用利尿剂控制心衰病人的容量状况、血流动力学模式为使用正性肌力药和静脉内血管扩张剂增加心输出量提供了合理的基础，但这些治疗策略并不能阻止心衰的恶化，也没有延长严重心衰病人的寿命［1,2］。 　　2 新近的神经激素模式 　　2.1 神经激素模式的产生 20世纪80年代末到90年代初，有证据表明，ACEI和β肾上腺素阻滞剂的治疗对左室功能障碍的自然病程或心肌衰竭可能有益［3~6］。实验和临床试验的数据表明，这两种治疗可以阻止标志心衰自然进程的泵功能障碍的进展，也可以中止甚至逆转进行性的心脏扩大。而这两种治疗的有效结果不是由于药理学而是由于衰竭心脏的生物学效应。上述结果产生了一种观点，认为心衰应该被看作是“神经激素模式”，在这种模式下，心衰的进展是生物学活性分子过度表达的结果，而这些活性分子对心脏和循环可以引起有害的后果。 　　2.2 神经激素模式作用机制 神经激素模式反映了心力衰竭时起作用的许多分子由神经内分泌系统产生，以激素形式作用于心脏。然而，许多所谓的经典激素如去甲肾上腺素和血管紧张素Ⅱ在心肌内直接合成，再以自分泌或旁分泌的方式起作用已经很明确。另外，一些分子如血管紧张素Ⅱ、内皮素、钠尿肽、肿瘤坏死因子是产生于心脏内各种细胞类型包括心肌细胞的肽生长因子和（或）细胞活素，而无需神经内分泌的激活。尽管如此，产生于神经内分泌模式的重要的观念认为生物学活性分子综合的过度表达能够独立地引起病人血流动力状态的疾病进展，支持上述观点的证据从两个路线的研究获得：（1）一些实验模型显示了神经激素病理生理学上的有关浓度［7］，或它们的信号转导系统单个组分的过度表达［8］。（2）临床研究表明，对抗神经激素导致心衰病人的临床好转［9］。这样，对心力衰竭的一个逻辑性的解释是各种神经激素机制的长期激活在心脏和循环内产生了直接的靶器官损害。相应地，神经激素机制进行性的作用可以解释为什么在一次急性心梗之后许多年心衰可以逐渐进展而不需连续缺血的存在。在相似的生物学活性分子组合最终引发疾病进展范围内，神经激素模式也解释了为什么不同原因的心衰病人表现是非常地一致，而不管刺激因素多么不同。 　　因此，多种蛋白质包括去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、内皮素、醛固酮、肿瘤坏死因子被涉及作为一些可能的生物学活性分子，其生物化学成分对于促发心脏衰竭的疾病进展是足够的。疾病进展也可以发生于内部生成的血管扩张剂有利作用的丧失，这些血管扩张剂包括一氧化氮、钠尿肽、前列腺素、激肽，能够充分抵消内皮细胞功能障碍和血管收缩剂血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素产生的外周血管收缩。 　　2.3 相关的肾上腺素激活 在衰竭心脏，肾上腺素激活成为一种有效的补偿机制，通过它心肌活动可以被稳定或加强。然而，增多的心肌肾上腺素的信号也对心肌疾病有不利的影响［8~10］，特别通过β1肾上腺素受体途径［11］。很明显，肾上腺素受体途径的激活害处多于益处，衰竭心脏中心脏肾上腺素活动持续增加的最终后果是促进心肌疾病的进展和加快心力衰竭的自然进程。事实上，在临床试验中，对于β阻滞剂有益作用的反复观察表明：缓慢升高的β肾上腺素的信号转导对收缩功能、重构、心衰发病率和死亡率有不利的影响［12~14］。这些影响主要通过β1受体信号表达，因为选择性β1受体（美托洛尔和比索洛尔）或非选择性制剂（卡维地洛、布新洛尔）在分子反应和临床结果方面有相似的有益作用。因此，β阻滞剂显示的有益作用主要由于β1受体阻断的等级效应。 　　肾上腺素受体多态性对心肌疾病进展和治疗反应也有一定的影响。例如，一种双重的肾上腺素受体多态性：功能基因型α2c缺失（α2c D