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抗生素后效应及临床应用 　【关键词】 抗生素 　　抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE）指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。20世纪70年代中期Mcdonald和Craig等提出了抗生素后效应这一理论，近年来国内外学者对此十分关注，研究正不断深入和广泛。其临床的意义在于，以前设计抗生素给药方案仅依靠血药浓度、消除速率、组成分布等一些药代动力学数据作为参考，忽视了药物对细菌生长繁殖规律的影响。而PAE理论指出，确定抗生素的给药间隔应根据药物最低抑菌浓度（MIC）或最低杀菌浓度（MBC）的时间加上PAE的持续时间，从而可延长给药时间，减少药物剂量，起到既不影响疗效又可降低药物不良反应的作用。目前PAE已成为评价新的抗菌药物、设计合理给药方案的重要参考指标，这对更科学地指导临床合理用药有积极作用。 　　1 PAE理论的机制 　　关于PAE抗生素产生的机制，目前尚未完全阐明。但通过观察到细菌与抗生素接触，当药物消除后，可使细菌产生多种可检测到的变化:酶与非酶蛋白活性、细菌形态学改变、细菌生长代谢抑制、细菌受体改变、吞噬作用敏感性改变、抗生素再接触敏感性改变等 ［1］ 。PAE作用可能是:（1）细菌与抗生素短暂接触后，产生非致死性损伤或抗生素与细菌靶位的持续结合，导致细菌恢复再生长时间延长 ［2］ 。（2）抗生素后促白细胞效应（PALE），指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长 ［3］ 。 　　2 根据药效学特点抗生素后效应的分类 　　根据药效学特点，可将抗生素分为两类。Ⅰ类为浓度依赖性抗生素，如氨基糖苷类和喹诺酮类，其杀菌作用与浓度密切相关，即血药浓度越高杀菌力越强;Ⅱ类为非浓度依赖性或时间依赖性抗生素，如β-内酰胺类，其杀菌作用与血药浓度的关系并不密切，而与大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关。 2.1 β-内酰胺类 这类药物能与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，该蛋白是细胞壁合成必需的酶。药物与该蛋白通过共价键结合后，破坏了细胞壁的合成，使细菌成为无细胞壁的球状体。PAE与细菌再合成细胞壁所需时间，也就是细菌再合成新的PBPs所需的时间 ［4］ 。PAE是抗生素与细菌的靶酶分子结合后，抗生素从靶位解离，酶恢复活性所需时间，这类药物与PBPs结合，除影响细胞壁合成外还激活菌体自溶酶，造成细菌细胞膜损伤，使细菌溶解死亡。PAE是细胞壁黏肽合成有关新活化酶与自溶酶之间恢复平衡所需时间 ［1］ 。β-内酰胺类药物的杀菌活性无明显浓度依赖性，主要依赖于药物与细菌接触的时间，其为部分浓度依赖性 ［5］ 。青霉素、头孢菌素对G + 菌的体外PAE约2～4h;金葡菌感染的体内PAE，头孢唑啉（125～600mg/kg）为1.2～4.5h，青霉素（32mg/kg）为1.4h ［6］ 。青霉素由于半衰期短，以往多采用连续给药或每日多次给药，现在认为，由于青霉素具有一定的PAE，宜采用大剂量少次间隔给药为宜。β-内酰胺类药物是否能采用每日1次给药，目前动物实验及临床病例观察均较少。唐荣福等发现采用青霉素每日1次给药治疗敏感金葡菌感染与每日2次给药法的效果差异无显著性，不良反应明显减轻，证实了β-内酰胺类抗生素每日1次给药的优越性。但是在选用此给药方案时应注意，不能忽视患者自身因素对治疗结果的影响，因此，目前在没有充分的临床资料证实之前，对每日1次给药方案应特别注意。但为了增强其杀菌活性，延长其PAE，减少由于药物分解所产生的致敏物质，宜采取用快速静脉滴注给药方案，将1次剂量的药物溶于100ml输液中，于0.5 ～1h内滴完，既可在短时间内达到较高血药浓度提高疗效，又可减少伴随药物分解而产生的致敏物质。 2.2 氨基糖苷类 氨基糖苷类抗生素通过作用于细菌体内的核糖体，抑制蛋白质合成，同时破坏菌细胞膜的完整性等多环节复杂过程发挥快速杀菌作用。这类抗生素与细菌核糖体亚单位结合，干扰蛋白质的合成。它们的PAE表示药物从结合部位解离，渗透出细菌及核糖体再合成所需时间 ［1］ 。氨基糖苷类对革兰阳性菌和革兰阴性杆菌均有明显的抗生素后效应（PAE） ［7，8］ 。为1～6h，可用较大剂量，较高血浓度以引起体内较长的PAE。如庆大霉素的浓度gt;MIC，接触时间为1.1～3.8h时，对金葡菌的PAE为3.4h;阿米卡星及妥布霉素的浓度gt;MIC，接触时间为0.7～1.8h时，对大肠杆菌的PAE分别为1.4h及1.4～1.9h;阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素的接触时间gt;1.2h及2.3h时，对肺炎克雷伯杆菌的PAE分别为2.7h、3.5～4.