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心肌缺血性后适应探究现状及临床展望 　【关键词】 心肌缺血 心肌缺血性后适应(myocardial ischemic postconditioning, MIP)系指心肌缺血后再灌注初期实施短暂的再缺血而发生对心脏的显著保护作用[1，2]。经过十余年的研究，近年发现其是又一种可应用于临床和改善急性冠脉综合征（ACS）等患者预后的简单方法，因而广为关注[1-4]。现将其研究现状和临床展望简述于后。 1 MIP的研究背景 根据WHO统计，冠心病是当今世界最常见的死亡原因之一，而急性冠脉综合征是冠心病中最凶险的类型。在救治急性冠脉综合征中，最重要的治疗手段是使缺血、损伤和濒死心肌得到及时的再灌注治疗（血运重建）。然而，无论是内科还是外科再灌注治疗均可引发再灌注损伤，且后者可抵销部分再灌注挽救心肌所得到的益处，引起再灌注性梗死面积回增、心肌顿抑、冠脉无复流现象、严重心律失常等,甚至危及病人的生命[1，5]。因此，如何减轻和消除再灌注损伤已成为众多学者研究的热点。1986年，Murry等[6]首先在狗实验中发现在冠脉完全阻塞前，使心肌反复短暂缺血可以减少随之发生心肌梗死的范围（较对照组减少75%），并称之谓缺血性预适应（ischemic preconditioning）。在发现人体心脏也有预适应现象后，此理论于1993年首先应用于临床，先后采用机械性预适应（如心外科手术时间歇阻断主动脉、改变体外循环模式、再灌注压力、再灌注搏动，温度等）和药理性预适应（pharmacologic preconditioning）等手段减轻再灌注损伤[7-9]。后者涉及应用和研究的药物有腺苷、肾上腺素、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、缓激肽、降钙素基因相关肽、吗啡、改良再灌注液等[9]。与此同时，Okamoto等、Vinten-Johangen等和Soto 等[3]相继观察到，在冠脉闭塞早期逐渐缓慢地再灌注可减少心肌梗死的范围、恢复缺血后的收缩功能、减轻受损区的水肿和避免血液“无复流”（no-reflow）现象等不良后果。从而认为MIP是一种可能改善再灌注诱发不良事件的措施。但直至2003年Zhao等[10]首次报道了MIP能成功减轻再灌注损伤的动物实验结果，他们改良了在10余年前的实验，在阻断实验狗心脏的左前降支60mim后再灌注3h,在对照组未采取任何其他干预措施；在预适应组先将左前降支闭塞5mim，继之再灌注10min, 然后闭塞60min和再灌注3h；在后适应组将左前降支闭塞60min后，施行30s再灌注后又行30s再闭塞，如此重复各3次，然后再灌注3h。结果发现心肌梗死范围在预适应组、后适应组和对照组分别为15±2%、14±2%和25±3%，前二组心肌梗死范围与对照组比较有明显减小（P均lt;0.05），后适应组心肌梗死面积较对照组减少44%。随后，Kin等[11] 、Philip等［12］和、Yang等［13］和彭龙云等［14］相继报道了在大鼠、兔实验中观察到后适应组心肌梗死面积较对照组减少23%～58%。Galagudza等[15]和Halkos等［16］分别报道了在大鼠和狗实验中MIP可使再灌注损伤所致的持续性心室颤动转变为窦性心律和减少心室颤动的发生率（从100%降至0%～11%）。从而，以上实验结果确定了MIP与缺血性预适应一样，具有对缺血心肌的保护作用和减少了再灌注损伤。为MIP的深入研究揭示了崭新的一页。 2 MIP的保护缺血心肌机制研究 通过众多研究［1，5，11，13］，已阐明再灌注损伤的主要发生机制为损伤心肌细胞内氧自由其水平明显增高、损伤心肌细胞和线粒体的钙负荷超载、氧化应激爆发、多形核中性粒细胞对冠脉内皮细胞和心肌细胞的侵袭、内源性NO生成减少、冠脉微血管痉挛和局部组织水肿等。而MIP与预适应有相似的保护缺血心肌作用［3］，目前认为其主要保护机制有： 2.1 MIP主要抑制了缺血心肌细胞的线粒体通透性转移孔道（mitochondrial permeability transition pore,mPTP）的过度开放 mPTP是近年来发现的线粒体膜上的电压门控性通道，直径约2～3nm，正常时仅短暂开放，只允许分子量lt;1.5kDA的小分子物质通过，如H+、K+、Ca2+ 和氧化磷酸化底物等，以致线粒体内外可进行离子交换和排出多余的Ca2+ 和各种代谢产物。在缺血性再灌注初始几分钟时，由于氧自由基等毒性作用，使mPTP持续开放，引起线粒体膜内钙超负荷、氧化应激和ATP缺乏等，是导致再灌注损伤和心肌细胞死亡（坏死和凋亡）的重要环节［17］。而MIP主要激活再灌注损伤救援激酶（reperfusion injury salvage kinase, RISK）通道，通过磷酯酰肌醇3-激酶－Akt通道（ph