新型免疫调节剂——来氟米特探究进展.docVIP

新型免疫调节剂——来氟米特探究进展 　［摘要］ 来氟米特是一种结构简单的新型免疫抑制剂，可有效地控制类风湿性关节炎的发展，阻止骨的破坏，不良反应小，具有较好的耐受性。近年在肾脏疾病方面的研究也有一些可喜的进展。 　　［关键词］ 来氟米特；类风湿性关节炎；药物评价 　　来氟米特（leflunomide，LEF）是一种结构简单的新型免疫抑制剂，1998年9月获得美国FDA批准后，相继在欧洲和美洲等地上市，是一个以治疗类风湿性关节炎（RA）为主的新型免疫调节剂，来氟米特还被认为是10余年来开发的第一种专用于治疗类风湿性关节炎能缓解病情的药物。与当今使用的抗排斥反应药物在化学结构上无任何相似性，对多种自身免疫性疾病有治疗作用。临床已应用于治疗成人和尝试用于儿童类风湿性关节炎（RA），其独特的作用机制，可有效地控制疾病的发展，阻止骨的破坏，不良反应小，具有较好的耐受性，为临床治疗RA提供了更好的选择。尝试将它用于肾移植、狼疮肾炎、肾小球肾炎、间质性肾炎中，也取得良好效果［1～3］。　　1 药理学特征 　　1.1 化学结构 LEF是异唑类化合物，化学名为α，α，α-三氟-5-甲基异唑-N-酰基-对甲苯胺，分子式为C12H9F3N2O2。化学结构式见图1。 　　图1 C12H9F3N2O2化学结构式　略 　　1.2 作用机制［1～3］ 体外试验显示它作用于细胞的二氢乳清酸脱氢酶（dihvdrooratete dehvdrogenase，DHODH），使核内的尿嘧啶核苷单磷酸（rUMP）的合成受抑制，低水平的rUMP使细胞质内P53进入细胞核并造成核的损伤，使活化的T淋巴细胞生长受抑，降低自身免疫反应，对RA有一定的疗效。 　　LEF是一个具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，口服后经肝脏和肠壁细胞的细胞质和微粒体迅速转化为活性代谢产物A771726（M1），通过M1在体内发挥免疫调节作用，作用机制包括：（1）抑制嘧啶的从头合成途径，从而影响DNA和RNA的合成，使活化的细胞休眠在细胞周期的G/S期交界处或S期。（2）抑制酪氨酸激酶的活性和细胞的黏附，LEF可以抑制中性粒细胞的趋化和表达，减缓粒细胞进入关节和减少局部巨噬细胞的数量，而不影响人粒细胞的吞噬作用；（3）抑制抗体的产生和分泌，M1呈浓度依赖性抑制B淋巴细胞的增殖，还可直接抑制抗体的分泌。（4）体内外试验表明A771726增加静止外周血淋巴细胞的转化生长因子β1（TGF-β1）蛋白的产生，抑制炎症前IL-2水平、细胞表面IL-2受体和转铁蛋白受体的表达，具有抗炎作用。 　　1.3 药代动力学特征［1，3］ 吸收：口服给药，LEF被代谢为活性产物M1。M1在体内发挥主要的药理作用，血浆中LEF的浓度非常低，达峰时间在（0.56±0.51）天，半衰期（8.79±0.77）天。其生物利用度为80%。高脂饮食对M1无多大影响。分布：M1主要分布于肝、肾、皮肤组织，脑组织中分布较少。主要被代谢为活性产物M1及许多微量代谢物。清除：活性代谢物M1在体内进一步代谢，经肾和胆汁直接排泄，43%从尿中排泄，48%从粪便中排泄。最初96 h主要是从肾脏排泄，以后粪便排泄占主导地位。活性炭或消胆胺可促进药物代谢。 　　2 临床应用 　　2.1 适应证 成人活动性RA，减缓骨质破坏。 　　2.2 用法用量及注意事项［3］ 来氟米特半衰期较长，可间隔24 h给药。国外临床使用来氟米特时前3天剂量为100 mg/d，以快速达到治疗血药浓度，之后以20 mg/d维持，如果20 mg/d患者不能耐受可降至10 mg/d。结合国内Ⅰ、Ⅱ期临床试验的结果，在中国类风湿性关节炎患者中的使用方法为前3天50 mg/d，之后20 mg/d维持。在使用来氟米特治疗期间可以继续使用非甾体抗炎药或低剂量的皮质类固醇激素。 　　来氟米特对65岁以上的患者不需改变剂量，因为没有青少年类风湿性关节炎患者使用来氟米特的疗效和安全性资料，对18岁以下的患者使用要慎重。肾功能不全的患者血浆游离A771726的浓度比健康志愿者高。且A771726不能被透析，因此肾脏损害的患者使用要慎重。 　　对来氟米特及其代谢物过敏的患者禁用，孕妇、哺乳期妇女不得使用来氟米特，育龄期妇女在使用来氟米特时要采取可靠的避孕措施。已服用来氟米特并打算生育的患者应中断治疗，同时服用活性炭（50 g，q6 h，连续11天）或消胆胺（8 g，tid，连续11天）以快速消除血药浓度。对于伴有明显肝脏损害、乙肝或丙肝血清标志阳性、严重免疫缺陷、骨髓发育不良或严重感染者不主张使用来氟米特，患者服用来氟米特期间不得接种疫苗。 　　如果用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗的原则为：（1）如果ALT升高在正常值的2倍以内，继续观察。（2）如果ALT升高在