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新药发现途径 　【关键词】 新药 　　［摘 要］ 本文通过对青霉素、炔诺酮、维生素C、心钠素、西地那非等几十种药物的发现过程进行了分门别类的详细描述，总结出了6条发现新药的途径。指出新药的发现是一个由盲目到自觉，由经验性试验到科学的理性设计的过程，其中充满了偶然、意向和灵感。 　　［关键词］ ；发现；途径 　　Methods for the Discovery of New Drugs 　　Abstract：In this article the course of discovery of Penicillin、Norethindrone、Vc、ANP、Sildenafil etc was described in detail based on their kinds,and summed up 6 methods for the discovery of new drugs.The discovery of new drugs is a course from blindness to consciousness,from experience to rational design,full of occasion,intention and inspiration. 　　Key words：New drugs；Discovery；Method 药物的发现同其他科学的发现一样，有着强烈的继承性与自身的规律性，回顾药物的发现史得到有益的启示，对于药物的进一步发展与创新十分重要，用今日的知识透视过去，纵览现阶段研究前沿，定出有新意的课题，才能取得创造性较大的成果。药物包括天然药，化学合成药，与生物技术药在内的各种各样安全有效的药品，本文根据一些具有代表性的药物的发现过程总结出了6条发现新药的途径，其中充满了偶然、意向和灵感。 　　1 天然产物的分离、分析和仿制 　　所谓天然产物包括动物、植物、微生物等地球上所有生物的产物，自然界生物的多样性，决定了天然活性化合物的分子多样性。不仅药物发展的早期阶段，时至今日仍然是先导物甚至是药物的重要组成部分，并将一直持续下去，这主要是由于自然界提供的天然产物，化学结构常常具有人们无法预料到的新颖性，近年来发现的抗疟药青蒿素，抗癌药紫杉醇就证明了这一点。 　　靠机遇发现的例子如1929年英国细菌学家弗莱明在进行葡萄球菌培养时发生了霉菌污染，他发现靠近霉菌的一些葡萄球菌菌落都死了，经过深入研究之后终于发现了青霉素，从此拉开了从微生物中筛选药物的序幕，发现了诸如头孢菌素、大环内酯、氨基糖苷、分枝杆菌多糖等各种各样的抗菌抗生素和抗癌抗生素。 　　靠意向发现的例子如1921年奥地利的一位科学家把孕兔的卵巢移植于另一只未孕兔，后者就暂时不能受孕，他称此法为避孕法，并指出可能用妊娠动物的卵巢提取液口服以避孕，1937年孕酮从动物的卵巢中提取出来并在兔子身上试验成功，美国的杰拉西在1951年合成一个新的孕酮衍生物，称为炔诺酮，此种药物于1951年在人身上试验成功，从而使女性掌握了生育的主动权和控制权，对于妇女的解放起到了重要作用［1］。 　　靠人类的长期生活实践或与疾病的斗争中发现的药物如坏血病是一种古老的疾病，它常发生于长期在海上航行的海员中，1747年英国的林德对12名患有严重坏血病的船员进行了分组进食，其中两人每天给予2个桔子，1个柠檬，以6 d为疗程，结果这两人6 d后病情大为好转，从此开始用新鲜水果和蔬菜治疗坏血病。1932年匈牙利的圣乔基则从桔子和白菜中分离出了抗坏血活性物质维生素C。还有19世纪初从阿片中分离出的吗啡，从毛花洋地黄叶中分离出的强心苷，从颠茄中分离出的阿托品，从古柯叶中分离的可卡因，从金鸡纳树皮中分离的奎宁。近年来从天然产物中发现的药物如1971年美国北卡州三角研究所从短叶紫杉的树皮中分离出来的抗癌药紫杉醇，1982年中科院上海药物研究所从草药千层塔分离出来的可用于治疗早期老性痴呆的化学单体石杉碱甲。 　　2 用图解法变动现有药物的分子结构 　　以现有药物或先导物为基础，通过化学的方法设计并合成该化合物的结构类似物、同源物、同系物、拼合物或衍生物。结果制出了一系列的“metoo、mebetter”的药物，大大增加了同类药物的品种，这样既能发现决定药理作用的药效团，也容易获得各方面性能更优越的药物。这样的例子举不胜举，通过对可卡因亚结构的剪裁与拼合，制成了普鲁卡因、利多卡因、优卡因等一系列局麻药。自1962年合成抗菌谱较窄的萘啶酸以来，以4喹诺酮为母核，在其环上引入不同的基团形成了吡哌酸、诺氟沙星、环丙沙星等一类抗菌谱广、活性高的喹诺酮类药物。 　　3 对所有的化学药品进行随机筛选 　　先导物的发现很大程度上取决于化合物的合成和生物评价的速度，合成的数量越多，生物评价的速度越快