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水飞蓟素治疗脂肪肝作用机制 　【关键词】 脂肪肝系 　　脂肪肝系指各种原因所致的肝脏脂肪(主要为三酰甘油)蓄积过多、代谢平衡失调的病理态。临床上常根据饮酒与否，将其分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。尽管病因不同，二者却具有相似的病理学变化。目前对脂肪肝的治疗尚缺乏针对性的特效药，主要是祛除原发病因及戒酒、减肥、饮食运动等综合治疗，适当应用降脂保肝药物治疗。水飞蓟素（silymarin）是菊科草本植物水飞蓟种子中提取的类黄酮的有效活性成分，据现代药理研究水飞蓟素可直接清除自由基、对抗脂质过氧化、促进被损伤肝细胞合成DNA及结构蛋白、免疫调节和抗肝纤维化等药理活性，是经典的肝损伤修复药物，在当前尚缺乏其他有效的治疗脂肪肝药物的情况下，它在这方面的作用令人瞩目。本文就此进行综述。 　　1 脂肪肝的形成 　　1.1 酒精性脂肪肝 饮酒后，乙醇在胃肠很快被吸收,肝脏是乙醇代谢的唯一器官。90％的乙醇经过肝脏作用变为乙醛,乙醛再变成乙酸。酒精性脂肪肝发生的机制可能有以下几个因素的参与［1］。 　　1.1.1 酒精对肝损害导致脂肪肝的主要原因 酒精是通过ADH和ALDH氧化，在此过程中产生大量的尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶(NADH)，使NADH与尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)比值高。这就抑制了线粒体三羧酸循环，使脂肪酸代谢发生障碍，氧化减弱；同时促进脂肪酸合成，从而使脂肪在肝细胞内堆积而发生脂肪变性，最终导致脂肪肝形成，这是酒精对肝损害导致脂肪肝的主要原因。 　　1.1.2 酒精所致的肝损害中P450 2E1诱导和激活的巨噬细胞是氧自由基的重要来源 由于乙醛的毒性大于乙醇，而前者可促进脂质过氧化，产生线粒体损害，使还原型谷胱甘肽(GSH)减少，并增加胶原合成。乙醛和另一些脂质过氧化产物如丙二醛(MDA)等能形成蛋白加合物，引起免疫反应，损害细胞骨架功能和细胞与间质的相互作用，从而抑制重要的代谢通路。在慢性酗酒者中，细胞色素P450 2E1能高度诱导ADH。P450 2E1能产生大量的OH-，O2-和H2O2等自由基，这些氧自由基可使DNA、蛋白质和脂质氧化。在酒精所致的肝损害中P450 2E1诱导和激活的巨噬细胞是氧自由基的重要来源。 　　1.1.3 炎症因子的过度表达造成肝脏的进一步损伤 酒精可使肠道对内毒素的通透性升高，肠道内细菌产生的内毒素脂多糖(LPS)增高，导致内毒素血症。乙醇可导致Kupffer细胞对LPS的反应增强，使重要的转录因子如NFκB活化增强，引起炎症因子的大量产生,包括肿瘤坏死因子α(TNFα)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、血小板衍生生长因子(PDGF)和白介素1(IL-1)；促进纤维合成的细胞因子有白介素-6(IL-6)和转化生长因子β-1(TGFβ-1)，同时Kupffer细胞也释放化学因子，如基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和单核细胞炎性因子-1、2(MIP-1、2)和血栓素A。这些炎症因子的过度表达造成肝脏的进一步损伤。 　　1.1.4 其他 大量饮酒可刺激肾上腺及垂体-肾上腺轴,动员周围脂肪组织的分解,释放出大量的脂肪酸,进入肝脏,使肝内TG合成增加；又因VLDL缺乏载脂蛋白使其分泌排出障碍,而促使脂肪肝的形成。 　　1.2 非酒精性脂肪肝 目前的研究认为,非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗、瘦素抵抗、氧应激和脂质过氧化损伤、Kupffer细胞与细胞因子、内毒素、脂质代谢紊乱、铁超载和基因及遗传因素等有关［2～4］。 　　1.2.1 胰岛素抵抗和瘦素抵抗 NAFLD发病中IR的形成原因与游离脂肪酸(FFA)增多、TNFα产生增多、解偶联蛋白2(UCP2)表达上调和脂联素表达减少有关，而这些因素均可诱发肝细胞脂肪变，并可诱发肝内炎症。胰岛素抵抗时胰岛素对脂肪代谢的调节作用减弱，使脂肪组织分解释放FFA增多，导致血循环中FFA增加；FFA还可直接经由门静脉排至肝脏；胰岛素也可通过抑制FFA的氧化使肝脏内FFA利用减少而增加肝脏内FFA的蓄积。瘦素(leptin)是脂肪细胞分泌的一种激素，是调节能量平衡的重要因子，瘦素的缺乏将导致血中胰岛素水平的提高，同时可导致肝细胞内的脂肪酸的生成增加。在基因敲除瘦素受体的小鼠试验中［5］，即便血清中瘦素水平升高，小鼠仍表现出胰岛素抵抗和脂肪肝形成。因此，胰岛素抵抗和瘦素抵抗是肝内脂肪聚积的重要原因。 　　1.2.2 氧应激和脂质过氧化 氧应激是因为前氧化物和抗氧化剂之间失平衡造成，前氧化物产生过多，而拮抗其作用的抗氧化剂不足以发挥其抗损伤作用，而导致需氧细胞损伤。前氧化物的主要来源是线粒体产生的反应性氧(ROS)。肝摄取脂肪酸过多，产生大量的ROS，可通过传递电子直接氧化细胞大分子物质，破坏细胞功能及其完整性，损伤线粒体并导致呼吸链功能障碍，从而产生更多的ROS，使脂质过氧