白介素-6在2型糖尿病及糖尿病肾病中作用.docVIP

白介素-6在2型糖尿病及糖尿病肾病中作用 　【关键词】 白介素-6,糖尿病 　　【摘要】 近年来研究发现白介素-6（interleukin-6，IL-6）在2型糖尿病和糖尿病肾病的发生发展中具有重要作用。IL-6水平升高可预示2型糖尿病的发生，IL-6干扰胰岛素受体信号转导而诱发胰岛素抵抗，也可直接损害胰岛B细胞，在2型糖尿病的发生中具有重要作用。IL-6损害肾小球和肾小管细胞，是糖尿病肾病发生发展的一个重要因素。 　　关键词 白介素-6 糖尿病 糖尿病肾病 　　IL-6是一种多功能的细胞因子，调节免疫应答、血细胞生成、组织损伤时的急性时相反应、炎症反应等。而2型糖尿病（type2diabetes mellitus，T2DM）是一种多基因遗传的复杂性疾病，其确切的发病机制尚不清楚。最近发现IL-6基因的异常表达及IL-6水平的升高与T2DM及糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的发生发展有关。现将这方面的研究成果简要综述如下。 　　1 IL-6与T2DM 　　T2DM的发病机制主要是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，但近年来研究发现炎症细胞因子、氧化应激等在T2DM的发生发展中具有重要作用，作为炎症反应的核心细胞因子，IL-6在T2DM发病机制中的作用备受关注。 　　1.1 T2DM是一种亚临床炎症性疾病 亚临床炎症是指在感染性和自身免疫性炎症水平以下的炎症，无红、肿、热、痛等局部和全身症状，炎性细胞因子如IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等升高，急性时相蛋白如C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）升高。Pickup ［1］ 于1997年研究发现:T2DM伴有代谢综合征者，其IL-6及急性时相反应物（CRP、可的松、尿白蛋白排泄率）显著高于正常对照者，首次将T2DM和亚临床炎症联系起来。2001年美国的前瞻性、窠式病例对照研究发现 ［2］ :IL-6和CRP升高可预测T2DM的发生。他们测定27628例健康妇女基线时的IL-6和CRP，随访4年，随访期间发生糖尿病者（diabetes mellitus，DM）与无病对照者相比，在基线时IL-6、CRP明显升高（Plt;0.001），即便用肥胖、临床危险因素、空腹胰岛素水平等校正后仍可预示T2DM的发生。在各种人工合成的炎症模型中，急性时相反应需要IL-6和IL-1β的共同参与，IL-6和IL-1β共存能明显增加急性时相蛋白的表达。研究发现 ［3］ :IL-6和IL-1β的同时升高是T2DM发生的独立危险因素。2004年的前瞻性研究 ［4］ 也得出类似结论:对32826例健康女性随访10年，随访期间发生DM的737例作为病例组，基线时病例组的IL-6、CRP、肿瘤坏死因子受体-2明显高于无病对照组（P均lt;0.001）。葡萄糖耐量受损（impaired glucose tolerabce，IGT）和T2DM患者的IL-6也明显升高 ［5］ 。这些证据提示:T2DM是一种亚临床炎症性疾病，此炎症事件发生于T2DM的临床表现之前，并且伴随T2DM的病程发展。 　　1.2 IL-6在T2DM发生发展中的可能机制 遗传因素、吸烟、精神紧张、肥胖等均可造成氧化应激的增强，使氧自由基产生增多，促炎症转录因子―――核因子κB（nuclear fac-tor-κB，NF-κB）激活。NF-κB的激活可诱导IL-6启动子，而使IL-6基因表达IL-6蛋白。过量的IL-6可通过干扰胰岛素受体（insulin receptor，IR）信号转导而诱发胰岛素抵抗。体内外实验表明:IL-6诱导小鼠的肝细胞和HepG2细胞表达细胞因子信号转导抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）-3（SOCS是最近发现的蛋白家族，被筛选为细胞因子信号转导的负调控因子，尤其是JAK/STAT信号转导的抑制因子）。在HepG2细胞，SOCS-3是胰岛素受体信号转导的主要抑制物。SOCS-3可通过以下机制抑制胰岛素受体信号转导:（1）它降低胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）酪氨酸磷酸化;（2）加速IRS-1的降解;（3）抑制磷脂酰肌醇脱酰酶激酶-3的亚单位P85与IRS-1的结合;（4）在体内HepG2细胞中，SOCS-3的异位表达可直接与IR结合，抑制IR自动磷酸化;（5）SOCS-3低表达时，它与IRS-1竞争结合IR的Tyr-960部位，这样使IRS磷酸化降低，从而抑制IR信号转导;（6）SOCS-3高表达时，它与IR其他部位结合，抑制IR的自动磷酸化 ［6］ 。Senn JJ等 ［7］ 的研究也表明:在小鼠肝