抵抗素样分子α与血管重构、血管收缩的关系探究.docVIP

　　抵抗素样分子α与血管重构、血管收缩的关系探究 　　抵抗素样分子（RELM）alpha;，是一个与炎症相关的缺氧诱导有丝分裂因子，具有促增殖、血管收缩、血管新生和类趋化因子的作用[1-4].RELMalpha;具有分布特异性，在脂肪的间质血管及慢性缺氧和辅助性Th2细胞介导的炎性反应的肺组织中表达升高[5].在血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、循环单核细胞、活化的巨噬细胞及动脉粥样硬化斑块中有显着表达。 　　RELM主要由脂肪细胞分泌，进入血液循环，在小鼠和人体均有表达，可能与人类肺动脉高压、哮喘、冠心病、糖尿病、肥胖有关，其基因被命名为Retn[6].RELM在生理学和病理生理学，尤其是炎性反应过程中的重要意义在很多文献中都被提及，越来越多的学者开始此领域研究。我们着重就RELMalpha;在血管重构、血管收缩中的作用做一论述。 　　1 RELMalpha;结构及分布特点 　　RELMalpha;是2000年发现的一个与炎症相关的缺氧诱导有丝分裂因子，属于富含半胱氨酸的RELM家族[7].是由111个氨 基 酸 残 基 构 成 的 分 泌 型 蛋 白，相 对 分 子 质 量 为9400,结构分为3个区域： 　　N端信号序列、不固定的中间部分、高度保守的半胱氨酸重复基序构成的独特的C末端功能区[8].在鼠体内有4个成员，分别是RELMalpha;、RELMbeta;、抵抗素以及RELMgamma;；人类体内有2个成员，分别是抵抗素和RELMbeta;[6].在小鼠体内，RELMalpha;、RELMbeta;、RELMgamma;的基因连续整齐的定位于染色体16B5上，抵抗素单独定位于染色体8A1;在人类，抵抗素定位于染色体19p13.2,RELMbeta;定位于染色体3q13.1[6].在RELMalpha;基因组序列的5，3侧翼区以及内含子中发现了NF-kappa;B、增强子结合蛋白（C/EBP）、信号转导和转录激活因子6（STAT6）等多个炎性相关转录因子的结合位点，提示RELMalpha;的转录可能受到这些因子的调控。 　　RELM具有明显的分布特异性，正常条件下，在人体内，抵抗素主要表达于骨、骨髓、单核细胞、白细胞，RELMbeta;主要分布于结肠、小肠，在睾丸和脾脏也有少量表达；小鼠体内RELMalpha;主要分布于肺、骨、骨髓和脾脏，RELMbeta;主要分布于肠内上皮细胞，抵抗素分布于白色脂肪组织，RELMgamma;表达于造血组织和肺。在蠕虫诱导的小鼠2型免疫反应中，RELMalpha;表达于肺脏和肝脏，而致敏的小鼠体内随即出现肉芽肿和炎性反应[9]. 　　RELMalpha;在血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、循环单核细胞、活化的巨噬细胞中也有显着表达。 　　RELMalpha;在炎性介质白细胞介素（IL）4、IL-13等诱导下表达明显增高[10].IL-4、IL-13通过酪氨酸磷酸化作用活化STAT6、C/EBP使其单体聚合并 转 位 至 细 胞 核，分 别 与RELMalpha;基 因 组 序 列 中STAT6、C/EBP位点结合，启动RELMalpha;的转录，此效应与炎症相关转录因子NF-kappa;B的激活有关，提示RELMalpha;在炎症过程中可能发挥重要作用。 　　RELMalpha;是一个可高度诱导的多向性细胞因子，已证实，RELMalpha;具有血管重构、血管新生、血管收缩和类趋化因子的作用[3-4,11-14].最初在肺动脉高压缺氧模型的肺血管重构中研究了RELMalpha;的作用，并且已明确RELMalpha;在此过程中发挥了重要的作用，小鼠体内，RELMalpha;浓度的降低可影响慢性缺氧导致的平均肺动脉压力、肺血管阻力和血管重构。 　　Liu等[13]研究结果显示，RELMalpha;在成纤维细胞转化为成肌纤维细胞的过程中发挥了关键作用，这是博莱霉素诱导纤维化的病理基础，在肺血管重构中起到一定作用。 　　2 RELMalpha;与血管重构 　　有研究显示，在缺氧诱导肺血管重构的过程中，RELMalpha;可引起肺血管平滑肌细胞的增殖和迁移[1].RELMalpha;具有生长激素样作用，可促进体外培养的肺血管平滑肌细胞增殖和迁移。Teng等的研究表明，RELMalpha;促进肺血管平滑肌细胞增殖和迁移部分是通过磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路介导的。 　　PI3K/Akt通路介导肺血管平滑肌细胞增殖、迁移的可能机制：活化的Akt通过下调细胞周期素依赖激酶的抑制物p27与p21,减少细胞周期调节蛋白D1的降解，使细胞跨越Gi~S期限制点进入S期而促进平滑肌细胞增殖；p21的下调还抑制细胞内组织型转谷氨酰胺酶的表达，而组织型转谷氨酰胺酶能够促进细胞外基质间发生交联，稳