神经生长因子在眼科应用基础研究的新进展.docVIP

　　神经生长因子在眼科应用基础研究的新进展 　　神 经生长因 子(nerve gron;24.5)pgg-1.Hayash 等[9]亦证实在猕猴视皮层中含有 NGF,含量为 5~10 pgg-1.Caminos 等[10]通过原位杂交及免疫组织化学的方法测定鱼类视X膜的 NGF 发现:除了 Muller 胶质细胞突起,鱼类视X膜从神经纤维层至外界膜都有 NGF 的广泛分布.成熟NGF 和 NGF 原蛋白(pnNGF)的免疫反应性出现在大鼠视X膜神经节细胞、Muller 细胞、视X膜色素上皮细胞以及与内界膜相邻的区域,且糖尿病大鼠和非糖尿病大鼠 NGF 和 pnNGF 免疫反应性的强度与分布相同,表明 NGF 在视X膜内可由神经元性和非神经元性细胞内源性合成. 　　如前所述,NGF 在细胞膜表面的受体有两类:TrkA及 p75NTR,这两类受体介导的生物功能或病理反应不完全一致,特定情况下甚至产生相反的作用.TrkA 是NGF 的高亲和力受体,也是 NGF 发挥生物学效应的主要受体,NGF 与其结合后,TrkA 受体的胞内部分发生自磷酸化从而被激活,活化的 TrkA 激活下游蛋白激酶,进一步磷酸化并活化蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB)、胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulatedkinase,ERK)等激酶.PKB 及 ERK 是 NGF/TrkA 下游重要的促进存活的激酶,PKB 及 ERK 在神经细胞及非神经细胞内均具有广泛的生物学功能[12].同时,TrkA还可以活化细胞膜上的 G 蛋白,G 蛋白再活化磷脂酶C-gamma;(phospholipase C-gamma;,PLC-gamma;),PLC-gamma; 进而激活第二信使二酰基甘油及三磷酸肌醇,再动员钙离子,最终触发核内基因表达的开启或关闭[13-14].p75NTR为NGF 的低亲和力受体,但 p75NTR并非 NGF 的特异性受体,即其他生长因子如脑源性神经生长因子、神经营养因子 -3 及神经营养因子 -4 都可以和 p75NTR结合,介导 p75NTR的生物学作用,p75NTR被激动后,可以通过活化下游核因子kappa;B(nuclear factor-kappa;B,NF-kappa;B),NF-kappa;B可进入细胞核内,促进促存活相关蛋白的表达,也可以通过激活下游的 c-Jun 氨基末端激酶(c-jun N-terminalkinase,JNK)信号通路,JNK 通路为经典的促凋亡通路,而TrkA活化后,则可以抑制p75NTR对JNK的活化作用,但对 NF-kappa;B 没有影响,p75NTR可以增加 NGF 与 TrkA的结合力[15].综上所述,NGF 在细胞的信号通路较为复杂,其最终发挥怎样的生物学作用,很大程度上取决于细胞上受体的表达情况及细胞所处的微环境状态. 　　2 NGF 及其受体对视神经损伤的保护 　　Maffei 等[16]研究发现在切断视X膜神经节细胞(retinal ganglion cells,RGC)轴突后,通过提供 NGF,RGC 可免于死亡,说明 NGF 对 RGC 具有一定的保护作用.有研究数据显示,NGF 作用于神经元 TrkA 受体时,对神经元有保护作用,而与神经胶质细胞 p75NTR结合,拮抗此作用[17].Lebrun-Julien F 等[18]运用 p75NTR阻断剂,有利于受损的视X膜神经节细胞的修复,这一效应通过增强 TrkA 的介导效应而实现.Zhong Y 等[19]报告使用 NGF(im,30 mu;g次-1)治疗 5 例患有视神经严重挫伤的患者,应用 NGF 治疗三周后,患者的视觉功能得到恢复.Rudzinski 等[20]在大鼠眼压升高后测定 NGF 及其受体水平都有所上升,但是两者上升水平并不一致,从而推测这种变化可能延缓了 RGC 细胞的凋亡.钱道卫等[21]通过对兔视X膜损伤后髓鞘碱性蛋白的研究,观察蛇毒神经生长因子(vNGF)对慢性高眼压下兔 RGC 的保护作用,结果表明,vNGF 能降低高眼压后视X膜髓鞘碱性蛋白的含量,提高 RGC 的存活数量,对 RGC 损伤后的修复有明显的促进作用. 　　国内相关研究显示,使用 NGF(肌肉注射 / 球后注射 2次 / 周)治疗 40 例外伤性视神经病变的患者,治疗后视觉诱发电位 P100 波幅均值比治疗前明显缩短,表明NGF 可能有助于视神经损伤后修复[22];另一报告使用NGF 治疗 39 例(47 眼)视神经病变患者,10 d 为一疗程,患者视力有明显恢复,有效率明显高于对照组(86% vs15%)[23].目前 NGF 在眼科应用较多,于强等 2004 年采用随机、双盲、多中心