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维生素D的免疫调节作用及其与人类疾病的关联.doc
维生素D的免疫调节作用及其与人类疾病的关联
维生素 D 属于固醇类化合物,在体内,经过肾的活化,成为活化形式-1,25 ( OH)2D3( 1,25-di-hydroxyvitamin D3,1,25-二羟维生素 D3) 。它可以调节体内钙磷代谢,帮助骨骼和牙齿的形成,人体在缺乏维生素 D 时,容易患佝偻病和骨质疏松等钙磷代谢疾病。人体对维生素 D 的吸收和转化,一方面是通过肠道,另一方面,还有赖于紫外线对皮肤的照射( 维生素 D 的转化是在皮肤发生的) 。近年来维生素 D 被证实具有更为广泛的生物学效应,包括抑制多种类型细胞的增殖,诱导细胞调亡和分化,调节机体免疫系统的功能等。Michael 等研究发现,身体中的大多数组织及细胞都存在维生素 D 受体,把循环中的 1,25( OH) D 转化为有活性的 1,25( OH)2D3的转化酶,为这个维生素的功能提供了一些新的观点,它在降低一些慢性疾病发生率方面扮演着重要的角色,其中包括常见的肿瘤、自身免疫性疾病、传染性 疾 病、心 脏 病 等。相 关 研 究 表 明 1,25( OH)2D3可抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞分化,有不少研究发现 1,25( OH) 2D3 及其类似物对前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌及肺癌等均有抑制增殖、促进凋亡的作用,与其它抗肿瘤药物具有协同作用,阻止肿瘤生长及转移。本文就近年来维生素 D 在免疫调节和疾病治疗研究中的新进展进行如下综述。
1 维生素 D 的免疫调节作用
1. 1 维生素 D 在机体血液水平的免疫调控中发挥着重要的功能 1,25( OH)2D3的血液水平和其调节作用有直接关系,在其血液水平很高或很低时,都会出现免疫抑制,但不同浓度下引起免疫抑制的机制是不同的。在血液中维生素 D 浓度很高时,可以刺激产生 TGFbeta;-1 和 IL-4,这两种细胞因子可以抑制炎性 T 细胞的活性,通过这种抑制使免疫功能下降。有人通过敲除了 IL-4 基因的小鼠建立自身免疫性多发性硬化模型,经过和正常小鼠建立的模型进行维生素 D 对比治疗,发现后者治疗效果明显,而前者治疗效果不佳,证明了这种途径的正确性。值得一提的是,虽然维生素 D 的免疫抑制作用显而易见,但在临床实验中治疗某些自身免疫性疾病时,这种作用却受限于血液中钙离子的浓度。
Deluca 等用小鼠建立 EAE 模型,通过饲喂维生素D 进行治疗,发现只有在血钙浓度较高时,才会有明显疗效。之后,又用同样的方法治疗其他自身免疫疾病模型,也得出同样的结果。当血液中维生素 D浓度很低时,同样会发生免疫抑制。但这时的发生途径有两种,一是以血钙为中心发生的,属于钙依赖性的调节方式。当维生素 D 的血液浓度很低时,会引起低血钙,依赖于钙的免疫调节作用,达到免疫抑制的效果。张增利等利用基因敲除小鼠,通过建立活性维生素 D 缺乏小鼠模型来研究这种作用,发现基因敲除小鼠的免疫功能较野生型小鼠低,当饲喂乳糖后,血钙浓度升高,同时免疫功能趋于正常。
另一种途径,是在维生素 D 浓度很低时,抑制表达VDR 的 T 细胞增殖,而对静息 T 细胞没有作用,由于这种作用,直接导致 CD4/CD8 的下降,从而引起免疫功能的降低。必须指出,无论是以上哪一种情况,维生素 D 调节的都是细胞免疫,而不是由 B 细胞介导的体液免疫,这可能和 B 细胞不表达 VDR有关。
1. 2 维生素 D 对 T、B 淋巴细胞的调节 T 淋巴细胞可以分为辅助性 T 淋巴细胞 CD4+或抑制性 T 淋巴细胞 CD8+。研究证实,活化的 T 细胞表达 VDR,而静止的 T 细胞则不表达 VDR。休止期的淋巴细胞并无 VDR,在被促分裂原活化( T 细胞) 或被 EB病毒活化( B 细胞) 后均可表达 VDR,1,25( OH)2D3 可抑制 CD4+细胞。Nunn 等发现,1,25( OH)2D3 对人淋巴髓质组织的单核噬菌 T 细胞有局域调节作用。植物血凝集素( PHA) 是一种促有丝分裂原,动物皮下组织对 PHA 的反应状况是细胞免疫的一项指标。李德发等试验表明,1,25 ( OH) 2D3可以提高仔猪对 PHA 刺激的免疫应答反应,说明维生素 D 对 T 细胞免疫功能具有调节作用。Veld-man 等( 2000) 用小鼠测定 1,25( OH) 2D3 对淋巴细胞的影响,试验表明,直接添加 1,25 ( OH) 2D3 或用脂多糖( LPS) 活化的 1,25( OH) 2D3,B 淋巴细胞中均未检测出 VDR,但添加 LPS 活化的 1,25( OH)2D3 促进了 B 细胞的增殖,说明 B 淋巴细胞不表达VDR 或表达水平非常低 ( le;50 fmol / ml) ,由此推断,1,25( OH) 2D3 对 B 淋
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