p淀粉样蛋白的分泌酶与阿尔采末病的治疗卑.PDFVIP

维普资讯 生理科学进展2003年第 34卷第2期 p淀粉样蛋 白的分泌酶与阿尔采末病的治疗 卑 罗焕敏 谷 峰 (暨南大学药学院药理学教研室，广州510632) 摘要 8淀粉样蛋白(At3)级联反应在阿尔采末病(AD)发病过程中起主要作用，AI3由分泌酶中的 p和 分泌酶水解p淀粉样蛋 白前体蛋 白(APP)而来。本文综述 了参与APP水解的三种分泌酶 (仅、B和 )的发现、研究进展及其在调节p淀粉样蛋白过程中的作用。选择性地激活仅分泌酶或 抑制p和 分泌酶将减少AI3产生，为AD治疗提供新的研究思路，以分泌酶为靶点可能成为治疗 AD的理想途径。 关键词 阿尔采末病；B淀粉样蛋 白前蛋 白；p淀粉样蛋 白；分泌酶 学科分类号 R749．1；R741 阿尔采末病 (Alzheimer~disease，AD)又称老年 APP695、APP751等几种亚型。其中APP751胞外区 性痴呆 ，是一种中枢神经系统原发性退行性病变，患 具有 KPI(kunitzproteaseinhibitor)功 能区，即与 者进行性智力、记忆力及认知功能降低，最终丧失思 kunitz蛋 白酶抑制剂有高度同源性 ，而大脑神经元 考、说话及活动能力。在发达国家，AD已成为继心 表达的APP一般不含 KPI功能区。正常人脑中以 脏病、癌症和中风之后的第四位死亡原因。B淀粉 APP695表达为主，AD患者APP751水平较高。APP 样蛋白(—amyloidprotein，A )是AD两大病理改变 功能和学习记忆密切相关、促进神经细胞生长分化、 (Selkoe．1991)：老年斑 (esnileplague，SP)和神经纤 增加神经突触的可塑性 ，及参与信号转导 ，促进细胞 维缠结 (neurofibrillarytaIlgles，NFr)中SP的主要成 粘附。在外周器官的APP含 KPI功能区，可抑制凝 分 ，并参与NFT的形成，在AD发病过程中有重要作 血级联反应中XIa因子的活性，参与凝血过程。 用 。 AB相对分子量约为4．2kD，位于 APP的跨膜 一 、 APP和 AI3 结构部分，含39-43个氨基酸。正常人的脑脊液和 AI3由分泌酶水解 B淀粉样前体蛋白(-amy— 血浆中也存在微量可溶性的At3，以AI~40为主 占 loidprecursorprotein，APP)产生。Kang等 (1987)在 AB总量的9o％(Haass等．1992)。其确切功能 目前 21号染色体发现一个含有 AI3的全部密码的基因， 还不清楚，可能具调节细胞生长和粘附力、建立或保 将这个基因编码的蛋白质称为APP。APP相对分子 持神经元之间的连接功能，是维持神经功能不可或 量约为 ll0～135kD，膜受体样结构，属 I型跨膜糖 缺的多肽。但当AB浓度增高或其微环境改变 ，使 蛋白，具组织器官特异性，心脑肾含量较高，广泛表 可溶性 AB聚集、形成不溶性纤丝及淀粉样纤维后， 达于大多数细胞，以神经元和星形胶质细胞中含量 较丰 富。其 mRNA通过 不 同的剪切方 式产 生 广东省自然科学基金资助课题 (990477) 2 BaoJ，T~ aseDA，RoleLW ，eta1．Regulationofneurogen- htecardiacLIM domainproteinMLP inchronicbnmmmheart esisby interactionsbetweenHENland neuronalLMO pro- failure．Circulation．200o．101：2674～2677． teim ．Development，200o，127 ：425~4．35． 6 FlickMJ．KoniecznySF．田lemuscleregulatoryand~uctur- 3 Sum