干细胞治疗心力衰竭的研究最新进展doc.docVIP

干细胞治疗心力衰竭的研究最新进展 心肌梗死有很高的发病率和死亡率。目前心肌梗死的治疗包括药物治疗、介入治疗、外科手术治疗等。这些治疗能够改善心肌缺血和心力衰竭的症状,使闭塞的血管再通,但要使病损的心脏恢复功能,仍没有有效的方法。一般认为成熟心肌细胞属于终末分化细胞,已丧失再生能力。尽管研究发现,心肌中存在具有再生能力的心肌前体细胞( cardiac progenitor cells, CPCs)在心梗后可发生分裂增殖,但CPCs数量有限,只能修复毛细血管闭塞后的亚临床病变,而不能完整地修复组织,不足以阻止心室重构、心功能衰竭的发生[1] 。心脏移植虽能取代受损的心脏,但由于供者较难选择,且费用高,临床很难推广。基因治疗可增强心肌细胞的收缩,但由于有功能的心肌细胞数目减少,使基因治疗的作用受到限制。保护和增加具有收缩功能的有效心肌细胞是治疗各种心肌损伤最为合理的途径。随着人类对干细胞认识的加深,利用干细胞分化潜能再生心肌细胞,修复受损心肌组织,恢复心脏功能,已成为目前治疗心功能衰竭的一种新的策略。在心肌再生方面研究中,干细胞移植和组织工程倍受关注。又由于成体肝细胞有定向分化能力较强,自体成体干细胞较易获得,自体移植不存在免疫排斥问题,不会引起伦理道德上的争议等诸多优点,使成体干细胞移植成为研究的热点。 2、心肌再生中成体干细胞应用的种类 2.1骨胳肌成肌细胞(skeletal myoblasts) 骨骼肌成肌细胞或称骨骼肌卫星细胞,动物模型实验均证实成肌细胞移植能实现梗死或缺血心肌的再生,但是这些卫星细胞并不能实现真正意义的心肌细胞再生,而是转变为耐疲劳的慢收缩肌纤维,不能表达连接蛋白和钙粘连素,不能与受体心脏中自身心肌细胞实现电机械藕联,因此有致严重心律失常的危险。但是Smits等[4]的临床试验显示,骨骼肌成肌细胞移植,并不引起严重心律失常发生。Mensche[5]认为,心律失常可能是成肌细胞移植的“ 潜在但是暂时” 的不良反应。由于目前的临床实验规模小,缺乏对照组,并不能区分为这些心律失常与移植的成肌细胞引起还是这些病人心脏本身病灶引起,因为这些病人本来就是易发生心律失常的高危病。 2.2造血干细胞（hematopoietic stem cells,HSCs） 　 2001年, Jackson等[6]首次通过动物实验提出HSCs可以用来进行心肌再生:细胞培养时将表达CD34- , c-Kit+和Sca-1+的HSCs分离出来移植到致死量照射的小鼠体内,然后复制鼠冠脉缺血再灌注损伤模型,2-4周后发现移植入的HSCs迁移到缺血心肌处，分化成心肌细胞和内皮细胞，心肌功能得到修复。并且已 证实HSCs对梗死的心肌有再生作用[7]： Orlic等[8]研究发现将来源于骨髓的C-Kit+ /Lin- HSCs注入小鼠左心室心梗区(冠状动脉结扎所致)周围, 9d后，移植细胞占梗死面积68 % ,并形成了心肌细胞和血管组织,心脏功能有33 %的改善。 近期研究发现G-CSF可以活化心肌细胞中Jak-Stat路径从而提高心肌梗死后存活率,表示G-CSF对Jak-Stat路径活化作用具有治疗心肌梗死的潜能[9] 。这种治疗措施因G-CSF临床应用的弱效性而限制了其临床开展。 这些研究表明HSCs的超越分化潜能。然而Leora B. Balsam等[10]研究发现移植的HSCs并没有获得心肌表型，而仅仅完成传统的造血使命。他们将分离出的HSCs用绿色荧光蛋白（GFP）标记，再注射到心肌缺血的老鼠体内，发现GFP+的细胞并没有表达心肌细胞的特异性标记物.对观察到的实验结果的另一种解释是细胞之间的融合。干细胞呈现肌细胞特异性质是因为它们与已存在的肌细胞相融合而不是分化成肌细胞[11]。目前干细胞的融合机制还在进一步的研究中。 国内，李占全等[12]观察经皮冠状动脉内移植自体外周血干细胞治疗急性下壁心肌梗死的疗效与安全性。入选急性下壁心肌梗死患者70例,其中干细胞移 植组35例。干细胞移植组在常规急性下壁心肌梗死治疗基础上加用粒细胞集落刺激因子皮下注射动员自体骨髓干细胞,6个月时干细胞移植组收缩末容积明 显减小,舒张末容积无显著性变化,左室射血分数显著增高,左室壁节段性运动积分指数明显减低,左室射血分数增高与左室壁节段性运动积分指数降低共同 提示左室收缩功能明显改善。 2.3骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs） 　 MSCs又称骨髓基质细胞,是一种在骨髓和外周血中分离出的多潜能前体细胞,体内可以分化成各种中胚层类型细胞系,如内皮细胞、成骨细胞、软骨细胞等,在体外可以传15～50代。Shinji等[13]将MSCs在体外经5-氮胞苷诱导后成功地将其分化为心肌细胞注入大鼠心肌