MDM抗癌药物及研究.pptx

MDM抗癌药物的研究;2;3;癌症;癌细胞的特征;抑癌基因;癌基因; 有报道，对691个癌症晚期的病人进行测试，273（39.5%）个病人p53基因发生突变; p53基因(20 kb)：是位于17号染色体短臂上的一个单拷贝基因，包含11个外显子和10个内含子，编码一个含有393个氨基酸的蛋白质，分子量为53 kD。 P53蛋白是一种转录因子，野生型P53蛋白能实现细胞周期调控、DNA修复、血管形成抑制、肿瘤转移抑制、细胞凋亡等生物学过程。;细胞内P53的表达与维持; P53信号通路的上游激活信号;DNA 损伤;致癌基因;2016/4/4;癌症治疗;;MDM2;MDM2对P53的作用机理;19;;MDM2转录水平调节;MDM2的翻译后调节;MDMX;MDMX的作用机理;2016/4/4;2016/4/4;2016/4/4;;;2016/4/4;2016/4/4;2016/4/4;2016/4/4;2016/4/4;2016/4/4;2016/4/4; MDM2和MDMX通过其表面的Phe19,Trp23与Leu26口袋与p53结合，使p53活性受到抑制。; Lyubomir T.等发现顺式咪唑可高效抑制MDM2与p53结合，Nutlin-1、Nutlin-2与Nutlin-3a对MDM2与p53结合活性的半数抑制浓度分别为260nM、140nM与90nM，且癌症动物实验证实nutlin-3a能够有效减小肿瘤体积。; Nutlin-2和MDM2的晶体结构。两个被溴取代的苯环占据了Trp23和Leu26口袋，另一个带乙基的苯环占据了Phe19口袋。; 基于Nutlin-2与Nutlin-3a与结构最优化设计的分子RG7112已被应用于多种人类癌症的临床试验。其优点体现在一下几方面：1）双乙基结构被引入咪唑环以防止其被氧化；2）异丙醚被替换成了乙基醚，从而使其疏水相互作用不变的情况下减小了分子量；3）甲苯基被替换成了叔丁基，从而降低了其代谢活性；4）一个极性基团-甲基磺酰被引入到其尿素部分，提高了它与MDM2的结合能力及药代动力学参数（Kd）。; 其他机构也开发出不同结构框架的Mdm2抑制剂，如Michigan大学的MI-219和MI-888小分子，J&J公司的TPD222669小分子，Pittsburgh大学和MaxBlanck生化研究所共同研发的PXN727，Amgen公司的AM8553分子，令人遗憾的是，这些抑制剂仅对Mdm2具有较高亲和力，与MdmX的结合作用非常微弱。;MDMX的药物研究; WK298与WK23具有近似一致的空间形状,但是在MDM2与MDMX的Leu26结合位点周围却出现了显著差异,这是由于MDM2的His96-Tyr100区域和MDMX的Pro95-Tyr99区域造成的。这也解释了WK23与WK298为什么与MDM2结合的更为紧密。; 目前，很多研究组织都在积极寻找更为强力的MDMX小分子抑制剂。例如Reed等应用高通量筛选技术对一个由295848种化合物组成的库进行了评估，结果显示其中最好的化合物SJ-172550与MDMX的IC50为840nM，而试验中Nutlin-3a与MDMX的IC50为20100nM；Vassilev等报道了一种小分子RO-2443其与MDMX的IC50为41nM，与MDM2的IC50为33nM。;;关于MDMX MDM2的研究热度;最新研究;最新研究;最新研究;最新研究;最新研究;p53蛋白在人体肿瘤当中所具有的重要作用，理所当然地使它成为了癌症治疗研究当中大家共同关注的靶点。因此这么多年针对p53开展了无数的研究也就不足为奇了。不论是医药企业还是科研界都开发出了众多以p53为基础的抗癌药物和疗法。也将利用TP53基因的突变情况来判断患者的预后情况，开发新的治疗药物，以及选择合适的治疗方案等。 目前研发MDM2-p53相关药物仅有处于临床的SAR405838(phase I，赛诺菲)，RG7388(phaseI，罗氏)，JNJphase I，强生)。 海南药物子公司哈德森获得针对MDM2抑制剂新化合物美国专利许可，有望成为少数几个拥有MDM2-P53靶点药物的公司之一，尽管其离最终上市尚远且有很大的不确定性，但一旦成功，其市场价值不可忽视。 ;2016/4/4