他汀类及抗氧化作用.pptVIP

* 碳烯丙基 吲哚环 * ROS 形成 他汀类的抗氧化作用及相关机制 抗氧化物与活性氧化物质（Reactive oxygen species，ROS）的平衡失调导致氧化应激（Oxidative Stress），引起细胞损害。 氧化应激是导致人体衰老、心脑血管病、肿瘤、痴呆、感染及退行性疾病等的主要原因。 ROS主要包括： 超氧化物自由基(Superoxide anion，O2-) 过氧化离子 (peroxide anion，O22-) 单氧 singlet oxygen（1O2 ) 氢氧化自由基(Hydroxyl radical，.OH) 过氧化氢(Hydrogen peroxide，H202) ROS清除剂： 过氧化物岐化酶（SOD） 谷胱甘肽（Glutathine）过氧化酶 过氧化氢酶 （Catalase） 氧化应激与心血管疾病 氧化应激通过损害内皮功能、促进LDL氧化和炎症反应，引起AS和血管功能异常，与心血管疾病的发生发展密切相关。 氧化应激也可引起心肌收缩功能异常、心室重塑、致命心律失常及猝死。 超氧化离子可迅速直接灭活NO，导致AS前状态，如白细胞黏附于内皮细胞、血管舒张功能受损及血小板聚集。 ROS促进脂质过氧化，使LDL发生氧化修饰，oxLDL通过刺激单核细胞、损伤内皮细胞并促进白细胞和血小板聚集导致AS并产生血管合并症。 ROS激活基质金属蛋白酶，破坏AS斑块的稳定性。 氧化应激 和 NO 对血管功能的影响 血管紧张素 II 血栓素 血小板相关生长因子 （PDGF） TNF - a NADPH 氧化酶 （还原型辅酶 II） NO相关作用 活性超氧化物 ROS (O 2 ˉ ， OH ， H 2 O 2 ) 内皮细胞 功能异常 血管收缩 血小板聚集 炎症 细胞间质 白细胞黏附 血管胶原、蛋白合成 抗氧化剂 维生素E (tocopherols) 维生素C (ascorbic acid) 维生素A (retiniods) 类胡萝卜素(Carotenoids) 辅酶Q10 此外，锌、硒、类黄酮（flavonoids）等其它化合物也可作为自由基清除剂 近年发现部分药物如降脂药、转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等具有抗氧化作用。 他汀类生物活性作用： 降脂 影响ox-LDL产生和分解 作用于细胞内信号通路   CH 3 N CH 3 HO OH CO 2 Na F Fluvastatin Simvastatin CH 3 HO O O H H 3 C O O H 3 C CH 3 Pravastatin CH 3 HO H HO O O H 3 C H OH CO 2 Na Chemical Structure of Atorvastatin N NHC O CH CH3 CH3 F CH2 CH2 CH CH2 CH CH2 OH OH O O 他汀抗氧化作用机制? 降低胆固醇脂蛋白水平，因此减少了氧化物 防止oxLDL生成 通过抑制吞噬细胞超氧化物的产生 通过防止p21 Rac蛋白烯化，抑制内皮细胞超氧离子形成。 通过保持内源性抗氧化系统的活性，如SOD防止LDL氧化 他汀与脂蛋白表面磷脂结合，防止氧化应激时自由基对脂蛋白核的侵袭 (fluvastatin and lovastatin bind to LDL phospholipids) 他汀代谢物强力的抗氧化作用 (atorvastatin and fluvastatin metabolites) 由于部分他汀类的分子结构不具备抗氧化活性，不能清除自由基而是抑制自由基产生。 氟伐他汀（Fluvastatin）具有抗氧化活性，优于Lovastatin，Pravastatin ， Simvastatin。 Fluvastatin清除自由基，抑制微粒体脂质过氧化，减少LDL对脂质过氧化的易感性。 Lovastatin含有活性碳原子，可结合自由基和金属离子。 Simvastatin主要通过降脂发挥作用，对脂蛋白颗粒具抗氧化作用，无自由基清除作用，机制不清。 临床浓度的Fluvastatin 有直接的抗氧化效应，作用与?-tocopherol相似。 Simvastatin无直接抗氧化作用 结论 * 碳烯丙基 吲哚环