未来的药物安全性评价拓宽宏观视野,集中关注焦点.pdfVIP

·380· InternationalPharmaceuticalResearch2009 Journa／of Oct；36(5) 未来的药物安全性评价：拓宽宏观视野，集中关注焦点 刘洪英+，陈伟，李美英 (军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850) 摘要：在新药研发成本和时间处于历史高点的时期，药物安全性问题越来越成为备受关注的焦点。 如何有效平衡药物的风险和临床效益比是临床及临床前研究的主要目的。应该在预测性策略的应 用和早期安全性的判断方面拓宽思路，把关注的焦点集中在那些最有助于发现药物不良反应的临 床前安全性试验上。 关键词：新药研发；安全性评价；药物安全性早期干预 l前言 回顾性分析证实了临床和临床前毒性的一致性。在 随着人类对健康的重视和生命科学技术的发 临床不良反应事件的报告中，71％为肝脏(14％)、 展，如何有效提高药物安全性面临压力越来越大。 毒性不仅是药物安全性关注的焦点，也是导致药物 性。非啮齿类动物的研究结果对人类更具有预测 在研发过程中失败的一个主要原因。只有准确预测 性。66％的临床试验终止是由肝脏、心脏和神经系 化合物的安全性，才能更好保护患者，提高药物研发 统毒性所引起。当临床前研究准确预测到人体毒性 效率。完全消除用药风险是不可能也不现实的，如 时，94％会在30d或者更短的时间内就能观察到， 何将风险降到最小才是最蕈要的。临床前和临床试 这些研究为I期临床试验提供了支持。 验的最终目的是为了权衡药物的风险和临床效益， 通过分析可得出如下结论：(1)在临床试验期 所以尽早改进现有临床前评价模式可能比全面修改 间减少肝脏、心脏和神经系统毒性事件的产生对降 药物评价体系更有助于提高药物研发。 低风险具有明显作用。(2)因心脏或肝脏安全性隐 研发一种新药平均时间至少要10年，其中大多 患撤市的药品减少两成，将使整个撤药事件减少 数时间花费在检测单一化学结构的有效性和安全性 40％以上。(3)改进临床前试验的重点应放在为期 上，因此应选择较好化合物进行后期研究来改进药 30d或更短的研究上面，从而使影响力最大化。 物安全性。早期决策影响后期开发，把关注的焦点 集中在解决最易引起药物不良反应的问题上，通过 3临床前试验重点：选择更安全的化合物进入临床 早期临床前干预改善药物对人体的安全性，其中首 试验 要关注的是可预防的非特异质不良反应，即剂量依 临床前试验的目的一是确定剂量限制性毒性 赖性或内在毒性。 否可以被临床监测。深入了解药物毒性机制有助于 2重点关注：近期内什么是最重要的问题? 从临床前数据推测药物在人体的风险性。增加临床 现有研究表明，心脏和肝脏毒性是药品撤市的 前的安全范围(MOS)有助于提高临床安全性。因 主要原因。有关文献统计的47个撤市药品中，有 此，既要拓宽思路，加大新的临床前方法的研究，同 15个是因为肝毒性，21个是因为心脏安全性问题时注意关注选择具有较宽MOS较小DLT的化合 物。 (其中11个是尖端扭转性室性心动过速)。 3．1筛选策略 此外，药物的不良反应也发生在临床试验期。 早期淘汰问题化合物是预防毒性的最简单方 收稿日期：2009-03-24 法，但