铁螯合对白血病细胞凋亡相关基因表达及凋亡酶影响.pdfVIP

Conclusions (1)Iron-deprivationcouldinhibitedproliferationandinducedapoptosisin leukemiacells. (2)DFOinducedapoptosisofleukemiccellsmaybethroughupregulated expressionofapoptosis-relatedgenesandactivationofcaspase-3. (3)Theirondeprivationcouldhaveaplaceinthetreatmentofleakemiain conjunctingwithotheranticanceragents Keywords Iron Desferroxamine Apoptosis Caspase-3 铁鳌合对白血病细胞凋亡相关基因表达 及凋亡酶的影响 研究生 贾国存 导 师 廖清奎 教 授 前 言 铁是生命细胞包括肿瘤细胞生长所必需的元素之一[[I1。细胞分化、 增殖、电子传递、氧运输及解毒功能均需铁的参与，人体内许多酶的合 成及其活性的维持也都依赖于铁，催化DNA合成的关键酶一核糖核酸还 原酶也必须由铁来激活2[-31，细胞许多基因的表达也受细胞内铁水平的影 响，细胞铁代谢的稳定对维持细胞正常功能至关重要141。已有的体内外 研究表明:一定量的铁可促进肿瘤细胞生长，铁鳌合可诱导肿瘤细胞凋 亡，并发现多数肿瘤细胞对铁鳌合剂敏感(5.61。铁鳌使剂对肿瘤细胞生长 的抑制作用反映了铁是在不同的重要代谢包括 DNA合成、能量代谢、 ATP的产生中有重要作用。肿瘤细胞与正常细胞相比，通常有更高水平 的转铁蛋白受体(transferrinreceptor1,TfRI)和更强的通过TfRI-Tf摄取 铁的能力D[1。肿瘤细胞对铁的需求可通过有关的实验来证实:阻止TfR 与细胞结合的抗体可抑制其对铁的摄取和生长181。临床和实验研究均己 发现肿瘤细胞对铁鳌合剂比正常细胞有更高的敏感性，然而有关机制尚 不清楚。 临床观察及动物实验发现铁与白血病关系密切:体内实验中，白血 病患儿细胞转铁蛋白受体数目及密度显著升高[91，体外实验则发现一定 量的铁可促进白血病细胞增殖，而铁鳌合可诱导白血病细胞凋亡。近年 来，有关研究显示铁与细胞周期素(cycline)、视网膜母细胞瘤蛋白 (retinoblastomaprotein,pRb),p53,p21密切相关[101aAlcantara[1等诱导 HL-60细胞分化时发现，p21,Rb,PKC-01的转录依赖于铁，而铁鳌合 可减少细胞周期调节因子P34cdc2和cyclinA的合成、细胞生长停滞并 凋亡。新近转铁蛋白受体2(transferrinreceptor2,TfR2)的发现及与急 性白血病关系的初步观察，更引起了临床医学家们对铁与肿瘤关系研究 的关注p[2-171。由于铁在一系列蛋白活性位点中具有重要作用，铁己成为 探索新的抗肿瘤制剂作用的靶向分子1181 细胞凋亡是受基因调控的一种细胞主动死亡方式，也是肿瘤发生发 展及化疗药物作用的主要机制[19]。己有研究表明铁鳌合诱导白血病细胞 凋亡的作用与c-myc表达增加有关[201新近体外研究发现c-myc可介导 铁蛋白亚单位及铁反应蛋白2合成的调节，使细胞内铁池升高，适应细 胞增殖需要[21]oRb的表达状况可能与白血病的预后有关，而表达缺失是 细胞恶性化的标志2[11.Leurdi2[2]等通过对铁代谢和转铁蛋白受体的研究 发现，去铁胺与阿糖胞昔联合应用能促进阿糖胞营诱导白血病细胞凋亡 的作用。用铁鳌合剂一日伯醇诱导F9细胞凋亡的研究则发现，其诱导凋 亡作用可能是通过凋亡关健酶caspase-3实现的2[[31。上述研究表明，细胞 内铁代谢水平的改变可活化细胞凋亡相关基因，启动细胞凋亡程序，诱 导细胞凋亡，而有关机制尚不明了。现代分子生物学研究表明，凋亡信 号转导与细胞增殖分化的信号转导存在有共同通路即偶联性。细胞是分 化、增殖或凋亡取决于细胞周期中某些关健调控因子的作用，而铁对这 些调控因子的基因表达是必需的。在细胞周期进程中，细胞增殖、分化、 凋亡的信号相互依存，多种生理和病理刺激包括化疗药物能否诱导凋