p53基因的30年.doc

p53基因 科技名词定义 中文名称：p53基因 英文名称：p53 gene 定义：因编码一种分子质量为53 kDa的蛋白质而得名，是一种抗癌基因。其表达产物为基因调节蛋白（P53蛋白），当DNA受到损伤时表达产物急剧增加，可抑制细胞周期进一步运转。一旦p53基因发生突变，P53蛋白失活，细胞分裂失去节制，发生癌变，人类癌症中约有一半是由于该基因发生突变失活。 人体抑癌基因 该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质，命名为P53。p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。但是事物必然有它的两个方面，p53是一个重要的抗癌基因使癌细胞自杀，防止癌变；还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能。这种功能对于受化疗药物作用而受伤的癌细胞，则起修复作用，而不是使癌细胞自杀。造成被修复的癌细胞在治疗后成为新的肿瘤。 简介 P53蛋白主要分布于细胞核浆，能与DNA特异结合，其活性受磷酸化、乙酰化、甲级化、泛素化等翻译后修饰调控。正常P53的生物功能好似“基因组卫士（guardian of the genome）”，在G1期检查DNA损伤点，监视基因组的完整性。如有损伤，P53蛋白阻止DNA复制，以提供足够的时间使损伤DNA修复；如果修复失败，P53蛋白则引发细胞凋亡;如果p53基因的两个拷贝都发生了突变，对细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变。 　　 P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，在短短的十多年里，人们对 P53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，现已认识 到，引起肿瘤形成或细胞转化的P53蛋白是P53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因 子，它可以消除正常P53的功能，而野生型P53基因是一种抑癌基因，它的失活对肿瘤形成起重要作用。P53蛋白还分布于线粒体、核仁等结构，并且与细胞骨架有相互作用关系。 P53基因结构及表达 　　P53基因在人类、猴、鸡和鼠等动物中相继发现后，对其进行了基因定位，人类 P53基因定位于17P13.1，鼠P53定位于11号染色体，并在14号染色体上发现无功能的 假基因，进化程度迥异的动物中，P53有异常相似的基因结构，约20Kb长，都由11个 外显子和10个内含子组成，第1个外显子不编码，外显子2、4、5、7、8、分别编码5 个进化上高度保守的结构域，P53基因5个高度保守区即第13～19、117～142、171～19 2、236～258、270～286编码区.P53基因转录成2.5KbmRNA，编码393个氨基酸蛋白， 分子量为53KD，P53基因的表达至少受转录及转录后二种水平的调控.在停泊生长或非 转化细胞中P53mRNA水平很低，但刺激胞液后mRNA显著增加.持续生长的细胞，其mRNA水平不随细胞周期而出现明显变化，但经诱导分化后mRNA水平降低，部分是转录后调 控.P53基因的转录由P1、P2二个启动子控制.P1启动子位于第一外显子上游100～250bp，P2位于第一内含子内，在启动子中包含1个NF1蛋白结合位点和一个转录因子AP1相关 蛋白的结合位点，对正常P53基因的转录，不仅需要二个启动子的平衡作用，而且P53 基因内含子也起作用，如内含子中有正调控作用，其调控有组织特异性. P53基因产物及功能 P53蛋白N一端为酸性区1～80位氨基酸残基，C-端为碱性区319～393位氨基酸残 基，正常的P53蛋白在细胞中易水解，半衰期为20分钟，突变性P53蛋白半衰期为1.4～ 7小时不等，P53蛋白N端有一个与转录因子相似的酸性结构域，与GAL4的DNA结合区重 组时，融合蛋白能激活GAL4操纵子转录，激活功能定位在P53第20～40位密码子，P53 细胞定位及反式激活功能提示，P53蛋白可能直接或通过与其他蛋白作用参与转录控制. 　　 P53蛋白的DNA结合作用及反式激活作用还提示其参与细胞生长调控.通过流式细 胞仪测定单个细胞的细胞周期中P53的表达，发现激活的淋巴细胞比未激活者有较多 的P53表达，而且随细胞从G1至S期再到G2，M期而增加，提示P53表达与细胞生长的相 关性比进入细胞周期或周期中特定时刻为高.以编码反义P53RNA的质粒转染非转化细 胞导致细胞生长完全停止，P53抗体注入将进入生长周期的静止细胞.可抑制细胞入S 期，提示P53可能为Go/G1-S转换所必需，但P53抗体对细胞从分裂至S期无作用，G1期 细胞有抑制作用的二丁酸钠也抑制P53合成，这些结果提示P53对细胞生长调控作用至 少表现在从G0-G1，或G1-S，但其作用机理尚未弄清楚.目前认为，P53蛋白可通过调 控Cipt基因表达而调控细胞生长，即P53蛋白可刺激Cipt基因产生分子量为21KD的蛋 白，这种蛋白能够有效抑制某些促使细胞通过细胞周期进入有丝分裂的酶活性，从而 抑制细胞生长，此外，P5