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细胞因子的结构和生物学特征 由于基因工程技术的迅速发展，许多细胞因子的cDNA 克隆获得成功，并获得了高活性 基因表达产物，这给细胞因子的细胞生物学和分子生物学的研究提供了必要的前提。目前已 有IL-2、EPO、G-CSF、GM-CSF、IFN- γ和IFN- α等细胞因子投放市场，有更多的细胞因子 正在进行不同期的临床验证。细胞因子在正式投入市场成为商品前，必须经过临床前筛选实 验、临床Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期试用等几个阶段的验证。 一、白细胞介素（IL 在1979年第二届国际淋巴因子专题讨论会上，将来自单核-巨噬细胞、T 淋巴细胞所分 泌的某些非特异性发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子称为白细胞介素 （interleukin，IL 。目前已知许多IL 是来自单核-巨噬细胞和淋巴细胞以外的其它细胞。 已正式命名的白细胞介素有IL-1～IL-15。 （一 IL-1 IL-1是一种单核因子。1972年Gery 等发现人白细胞培养的上清中含有一种可溶性物质， 这种物质可促进小鼠胸腺细胞对植物血凝素（PHA 的有丝分裂反应。起初命名为淋巴细胞 激活因子（lymphocyte-activating factor,LAF)或内源性热原质 （endogenous pyrogen)、 破骨细胞激活因子 （osteoclast activating factor)、黑素瘤细胞生长抑制因子（melanoma growth inhibitory factor)等，1979年国际统一命名为IL-1。 1.IL-1的产生 IL-1可由多种细胞合成和分泌。 （1）单核细胞、巨噬细胞（如腹腔粘连细胞peritoneal cell,PC)、树突状细胞等在 摄取抗原抗体复合物后或在抗原提呈过程中可产生 IL-1。在大多数刺激剂刺激外周血单个 核细胞（PBMC)条件下，IL-1βmRNA 水平要高于IL-1αmRNA 20～25倍。 （2）小鼠巨噬细胞细胞系P388D1、J774、PU5-1.8、WEHI-3以及人前单核细胞株U937 等在脂多糖 （LPS 刺激后都能分泌大量的IL-1。 （3 表皮细胞、NK 细胞、B 细胞、成纤维细胞、内皮细胞、脑胶质星状细胞、肾小球 系膜细胞（mesangial cell 、滑膜衬里细胞（synovial lining cell 、平滑肌细胞、上皮 细胞、胎盘细胞、白血病细胞、PMN 等在某些条件下亦可产生IL-1。 许多因素可以直接影响单核-巨噬细胞IL-1的分泌：①细胞因子如巨噬细胞激活因子 （MAF 、集落刺激因子（CSF 、IFN- α、IFN- γ对IL-1产生具有增强作用。②LPS、PPD、 BCG 和李斯特菌，葡萄球菌、链球菌外毒素，活病毒等也是IL-1产生的刺激剂。在外周血中 20pg/ml 内毒素刺激单核细胞即可产生IL-1，因此在一般培养条件下，由于微量内毒素的污 染可刺激单核细胞分泌IL-1。10ng/mlLPS 可使单核细胞合成IL-1增加100倍。③蛋白激酶C （PKC 的激活剂乙酸肉豆蔻佛波醇 （phorbol myristate acetate,PMA)以及钙离子载体 （calcium ionophore)如A23187均具有强烈的刺激作用。④皮质类固醇和前列腺素则对IL-1 的产生有抑制作用。 2.IL-1的分子结构和基因 完 的人IL-1 α和IL-1β基因组分别为10.5kb 和7.8kb。 人和小鼠IL-1基因定位于2号染色体，均含7个外显子。IL-1前体(ProIL-1)为31kDa，通过 蛋白水解酶裂解形成成熟的IL-1分子。IL-1在不同种属中有较高同源性。在氨基酸水平上， IL-1α和IL-1β在不同种属同源性分别为60%～70%和75%～78%；但在同一种属中IL-1 α与 IL-1β同源性只有25%。人IL-1 α（PI5.0 和IL-1β（P17.0 分别 159和153个氨基酸残 基组成，分子量约17.5kDa，同源性为28%。IL-1对糜蛋白酶敏感。不同细胞所产生 IL-1的 等电点可有所差异。 3.IL-1的受体 T 细胞、成纤维细胞表面IL-1受体为80kDa，而B 细胞则为68kDa。编码 这两种IL-1受体是不同基因产物。P80IL-1R 称为IL-1RtI（CDw121a),P68IL-IR 称为IL-1Rt Ⅱ （CDw121b)。 表4-1 IL-1 Rt Ⅰ