先天性肾缺如及发育不全的分子机制研究进展.pdfVIP

·730· ·综述· 先天性肾缺如及发育不全的分子机制研究进展 汪莺昱 陈楠 先天性肾缺如(renal agenesis，RA)及发育不全(renal 皮细胞的诱导。GDNF被MM释放后结合至表达于中肾管 dysplasia，RD)是先天性肾脏及尿路畸形(congenital anomaliesofthe and tract，CAKUT)中最常L皮细胞表面的受体RET和辅助受体GFRAI。结合后的 kidneyurinary 见、最严重的形式之一，部分患者町隐匿进展至终末期‘肾 RE31和GFRAl聚合并引起受体磷酸化，导致中。肾管局部 衰竭。故越来越多的研究者致力于其机制的研究。除物理 上皮样增殖及分枝。这一受体．配体的结合诱导rUB的 及化学凶素外，遗传凶素在发病机制中的地位备受重视。 萌发。在UB继续生长及分枝的过程中需要inJ充质细胞持 近年来，通过对基因敲除小鼠模犁及包括RA或RD畸形续提供相同的刺激信号。另外，位于UB顶端的RET与 综合征的研究，研究者发现众多参与后肾发育调控网络 GDNF结合后通过激活WNTll而形成一个正反馈环，作 的基因缺陷均町导致RA或RD。本文从人类肾脏胚胎发用于问充质细胞以促进GDNF的表达17I。RET的再表达依 育的角度，结合文献，综述RA及RD的有关分子机制研赖于问质细胞来源的视黄酸(retinoieacid，RA)ISJ，而巾肾 究的进展。 管上皮细胞内的SPRYl则可抑制RET的活化i。1。 (2)WTI途径：WTI基冈突变不仅可导致肾母细胞瘤 一、肾脏胚胎发育的分子基础 建市的WTl纯合性突变小鼠模型显示，UB及肾脏完全 人类肾脏的发育依次经历fji『肾(pronephros)、中。肾 缺失，并伴有性腺、心脏、肺等的发育异常，提示WTl在 (mesonephros)和后肾(metanephros)。后肾是成熟肾脏的直 接前体，而后肾的发育起始于胚胎期第4周末的后肾问 后肾发育早期对UB的诱导及问充质细胞向上皮的转化 都起着非常重要的作用。但WTInf能通过调节GDNF— 充质(metanephricmesenchyme，MM)和输尿管芽(ureteric bud。UB)之间的相互诱导。故这些相互诱导过程及影响RET途径以外的一些其他重要信号分子或基因来促使早 因素成为了近年研究的热点。研究发现，MM和UB之间期肾脏发育，并继续参与以后的诱导分化过程，包括肾小 的相互诱导过程依赖于多个信号转导途径，以及各途径 球的分化及保持UB的继续生长和分枝…1。 的各级凋节因子…”。 (3)间质细胞途径：虽然MM的问充质细胞和UB的 上皮细胞之间的相互作用对UB的生长及分枝至火重要， 1．MM对UB诱导的信号通路：(1)GDNF．RET途 径：肾脏形成的最关键步骤丌『能是MM首先诱导UB从中fLIJ研究发现|’日】质细胞作为第3个细胞水平的调节成分对 肾管长出的GDNF—RET信号转导途径12】。首先，转录因子这一诱导过程M样重要。问质细胞是未进行上皮转化的 OSRl(ODDl)、EYAI及PAX基【大J家族中多个成员的活化间充质细胞，散在于肾单位之IhJ。I’日J质细胞的最甲^期标志 促使MM在生肾索尾端的两侧形成。表达在MM—I：的 GI)NF接着被EYAl、GI)FI1、HOXl1、SAI。Ll、SIXl、SIX4还nr增强视黄酸合成所必需的分子Raldh2的表达[Sl，以 促进UB分枝及生长。 和PAX2活化。另外，中肾管上皮细胞上的nephronectin