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药物生殖毒性研究技术指导原则 Z H G P T 1 - 1 指导原则编号:药物生殖毒性研究技术指导原则 第二稿 二○○六年一月目 录 一、概述 3 二、基本原则. 3 (一)实验管理3 (二)具体问题具体分析. 4 (三)随机、对照、重复. 4 三、基本内容. 4 (一)总体考虑4 1 、受试物4 2 、受试物药 代动力学研究. 5 3 、试验系统. 5 3.1 试验动物 5 3.2 其他试验 系统. 6 4 、给药 6 4.1 剂量选择 6 4.2 给药途径 7 4.3 给药频率 7 4.4 对照组. 7 (二)试验方案7 1 、试验方案 选择的一般考虑 7 2 、常用的试 验方案. 8 2.1 生育力与 早期胚胎发育毒性试验(I 段). 8 2.1.1 试验目 的..8 2.1.2 动物选 择..9 2.1.3 给药期 9 2.1.4 动物处 理..9 2.1.5 观察指 标..9 2.2 胚胎- 胎仔 发育毒性试验(II 段) 10 2.2.1 试验目 的 10 2.2.2 动物选 择 10 2.2.3 给药期. 10 2.2.4 动物处 理 11 2.2.5 观察指 标 11 2.3 围产期毒 性试验(III 段) 12 2.3.1 试验目 的 12 2.3.2 动物选 择 12 2.3.3 给药期. 12 2.3.4 动物处 理 12 2.3.5 观察指 标 12 3 、其他试验 方案 13 3.1单一( 全程)试验设计(啮齿类动物). 14 3.2 两段试验 设计(啮齿类动物). 14 (三)毒代动力学14 四、结果分析与评价15 (一)统计分析 15 (二)数据报告 16 (三)结果分析 16 1 、生殖毒性16 2 、发育毒性17 3 、其他. 17 (四)综合评价 18 五、生殖毒性研究的阶段性181六、参考文献19 七、著者. 20 相关注释. 21 注释 1 :妊娠 动物的药代动力学21 注释 2 :动物 选择..21 注释 3 :整体 动物以外其他试验系统 22 注释 4 :给药 剂量选择 23 注释 5 :给药 途径选择 23 注释 6 :试验 方案选择 24 注释 7 :首批 试验与后续试验 24 注释 8 :计时 方法..25 注释 9 :动物 数 25 注释 10 :给 药时间 26 注释 11 :动 物处理 26 注释 12 :观 察指标 27 注释 13 :胚 胎- 胎仔发育毒性试验中的第二种动物. 27 注释 14 :体 格发育、感觉功能、反射和行为. 27 注释 15 :阶 段性. 28 2药物生殖毒性研究技术指导原则 一、概述 动物生殖毒性研究(Reproduction toxicity study )是药物非临床安全性 评价的重要内容,它与急性毒性、长期毒性、 遗传毒性等毒理学研究有着 密切的联系,是药物申请进入临床研究及上市 的重要环节。拟用于人体的 药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等 因素考虑进行动物的生殖毒 性试验。 在药物开发的过程中,生殖毒性研究的 目的是通过动物试验反映受试 物对哺乳动物生殖功能和发育过程的 影响,预测其可能产生的对生殖细 胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能 的不良影响,以及对子代胚 胎- 胎儿发育、出生后发育的不良影响。生殖毒性研究在限定临床研究受试 者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使 用人群的用药风险方面发挥 重要作用,医生或患者在利弊权衡时 很大程度上要取决于动物试验的结 果。 本技术指导原则适用于中药、天然药物 和化学药物的动物生殖毒性研 究。 本指导原则重点阐述动物生殖毒性试 验中动物、给药剂量、给药方 法、试验方案选择的基本原则,并介绍一些常 用的试验方案;对所获得数 据的分析及评价要求;以及其中所涉及的科学 原理与制订本指导原则的背 景。 二、基本原则 (一)实验管理 药物的生殖毒性试验属于安全性评价研 究,根据《中华人民共和国药 品管理法》的规定,必须执行《药物 非临床研究质量管理规范》。3(二)具体问题具体分析 生殖毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“ 具体问 题具体分析” 的原则。应根据受试物的结构特 点、理化性质、已有的药理 毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床 用药方案选择合理的试验方 法,设计适宜的试验方案,并综合上述信息对 试验结果进行全面的分析评 价。 (三)随机、对照、重复 生殖毒性试验应符合一般动物试验的 基本原则,即随机、对照和重 复。 三、基本内容 (一)总体考虑 1、