药物化学6-8.ppt

第六讲 消化系统药物 1.西咪替丁 Cimetidine 甲氰咪呱，泰胃美，Tagament N-氰基-N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1-H-4-咪唑基)-甲基]硫基]-乙基]胍 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命 水解性：水解产物 2.雷尼替丁 Ranitidine N’-甲基-N- [2-[ [ [ 5- （二甲氨甲基）-2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐 雷尼替丁和西咪替丁的比较 抗溃疡作用较西咪替丁强5-8倍 速效和长效 副作用较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用 与其它药物相互作用也较小 其它H2受体拮抗剂 H2受体拮抗剂的构效关系 H2受体拮抗剂的晶型问题 西咪替丁有A、B、C、Z、H等多种晶型,从有机溶剂中得A型晶，其药检质量，生物利用度及疗效最佳，mp.139～l44℃。用水结晶可降低成本，但产品为混晶型。 mp.136～l44℃，影响质量和疗效。 雷尼替丁盐酸盐易潮解，其晶形、熔点与结晶条件有关。从异丙醇中析出结晶的熔点为143-144℃；从乙酸乙酯／乙酸中析出结晶的熔点为135-136℃。 H2受体拮抗剂的晶型问题 法莫替丁按不同结晶条件可有A、B两种晶型。B型的表观密度为0.2g／ml，mp.150～l60℃，短小三菱棒状结晶；A型的表观密度为0.78g／ml，mp.167～l70℃，长针状结晶。B型的活性和疗效均优于A型。但A型结晶较稳定，在结晶时若处理不当，B型可转变成A型而出现混晶。成品中两种晶型的含量可用差示热量扫描法测定。 (R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基) 苯并咪唑 奥美拉唑的结构特点 亚砜化合物的光学活性 奥美拉唑的理化性质 水溶液中不稳定，对强酸也不稳定 一般做成肠溶胶囊 奥美拉唑遇酸不稳定 作用机制 作用机制：质子泵不可逆抑制剂 其它质子泵抑制剂 具有三个部分 质子泵抑制剂的缺陷 不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症 有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成胃癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂 第二节　止吐药 5-HT3受体拮抗剂 典型药物:昂丹司琼 Ondansetron,奥丹西隆,枢复宁 影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道,特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射. 结构和化学名 （消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮 （dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one 光学活性 咔唑环上的3位碳具有手性 （R）体的活性较大 类似药物 估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关 可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。 基本药效结构(Pharmacophore） 与芳环（吲哚）共平面的羰基 碱性中心 第三节　促动力药 Metoclopramine 多巴胺D2受体拮抗剂 多潘立酮 Domperidone,外周性多巴胺D2受体拮抗剂 西沙必利 Cisapride,通过乙酰胆碱起作用 以及抗生素类的红霉素等 1. 甲氧普胺　 Metoclopramide,胃复安，灭吐灵 结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似 苯甲酰胺的类似物 但无局部麻醉和抗心率失常的活性 中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用 具有中枢锥体外系的副作用 2. 西沙必利 Cisapride,普瑞博思 苯甲酰胺衍生物,甲氧普胺衍生物　 顺式异构体 分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧 药用其顺式的两个外消旋体 同类药物 在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征 均为多巴胺受体拮抗剂 大都作为止吐药使用 不良反应监测 在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔 可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常 至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡 2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可 待进一步全面评价后，再重新审查 我国也把该品限制在医院使用 新的“必利”促动力药 Itopride在30倍西沙比利剂量不导致QT间期延长和室性心律失常，代谢不依赖P450 Mosapride无导致尖端扭转性室性行动过速的电生理特征 3. 多潘立酮　 Domperidone,吗丁啉 苯并咪唑的衍生物 与甲氧普胺比较 本品的极性较大，不能透过血脑屏障,较少中枢副作用; 较强的外周性多巴胺D2受体