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第五章 药物制剂的稳定性研究 一、概述 1.概念： 稳定性是指药物在体外发生变化的难易程度。 包括：物理稳定性：结晶成长、乳剂分层 化学稳定性：含量变化、色泽变化 生物学稳定性：微生物污染腐败 2.研究意义：保证制剂的安全有效 合理设计剂型，预测制剂的有效期 提高经济效益 二、稳定性的化学动力学基础 1.反应级数： -dC/dt=kcn 零级反应：n=0, C=C0-k0t t1/2=0.5C0/k0; t0.9=0.1C0/K0 一级反应：n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0 t1/2=0.693/k；t0.9=0.1054/k 2.温度对反应速率的影响： Arrhenius方程： k=Ae-E/RT lgk=-E/2.303RT+lgA 三、制剂中药物的化学降解途径 1.水解： 酯水解：RCO-OR‘ RCOOH+HOR’ 酰胺类水解： RCO-NH-R‘ RCOOH+H2NR‘ 2.氧化： 酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡 烯醇类药物：维生素C 其他类药物：芳胺类、噻嗪类、吡唑酮类 3.其他反应：异构化：光学异构、几何异构 聚合 脱羧 四、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 （一）处方因素： 1.pH值：对水解和氧化均有较大的影响 水解：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-] 四、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 2.广义酸碱催化： 加入的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱，对有些药物具有催化作用。 3. 溶剂： 非水溶剂可能会降低某些药物的水解。 lgk=lgk∞ -k’ZAZB/ε 4.离子强度： lgk=lgk0+1.02ZAZBμ1/2 5. 表面活性剂、处方基质或赋形剂 四、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 （二）外界因素 1.温度： Arrhenius方程：k=Ae-E/RT 2.光线： 酚类、分子结构中有双键的药物：硝普钠、氯丙嗪 避光操作、棕色瓶或容器内衬黑纸保存 3.氧（空气）：氧化作用 稳定措施：a.水通CO2（留氧0.05ml/L） 或N2（留氧0.36ml/L） 四、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 b.加入抗氧剂： 弱酸性药物：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠 弱碱性药物：硫代硫酸钠、亚硫酸钠 油溶性抗氧剂：BHA、BHT、Vit-E c.加入协同剂：枸橼酸、酒石酸、磷酸 4. 金属离子：铜、铁、钴、镍、锌、铅 尽量避免金属器具 加入金属螯合剂：EDTA、枸橼酸、酒石酸、磷酸 5.湿度和水分：--------液相反应 6.包装材料： 玻璃：化学惰性、不透气、但可能释放碱性物质或脱落碎片，易碎 塑料：质轻、不易碎、但透气、透湿、有吸附性 四、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 （三）、稳定化的其他方法： 1.改进剂型或生产工艺： 制成固体制剂 制成微囊、包合物 采用粉末直接压片或包衣工艺 2.制成难溶性的盐 五、药物稳定性试验方法 基本要求： 稳定性试验包括影响因素试验（一批原料药）、加速试验和长期试验（三批原料或制剂） 供试品是一定规模生产的，工艺和处方与大生产相一致。 供试品的质量标准与前期及后期一致 后两者试验的容器和包装与上市产品一致 五、药物稳定性试验方法 （一）影响因素试验 一批原料置开口容器中，摊成≤5mm厚的薄层（疏松的原料可摊成≤10mm厚的薄层） 1.高温试验：60℃放置10d，于5d、10d检测，并考察失重情况；如有明显变化（含量下降5%）在40 ℃放置10d 2.高湿度试验：25℃、RH75±5%（饱和NaCl）及95±5%（饱和KNO3）恒湿密闭容器中放置10d。 3.强光照射试验：4500±500lx放置10d，于5d、10d取样 五、药物稳定性试验方法 （二）加速试验：三批供试品，按市售包装，于40±2℃、RH75±5%放置6个月，每月取样检测，3个月申报临床，6个月申报生产。 若不符合规定，在30±2℃、相对湿度6