浅析GLP-1受体激动剂(艾塞那肽,利拉鲁肽).ppt

Date Presentation title 已在中国上市的GLP-1受体激动剂 利拉鲁肽药代动力学曲线较艾塞那肽平稳 LEAD-6: 利拉鲁肽与艾塞那肽的直接比较 总结： 诺和力?（利拉鲁肽），用于治疗2型糖尿病的人GLP-1类似物,每日注射一次 浅析GLP-1受体激动剂的比较 GLP-1在正常胰岛素应答反应中至关重要 Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, 健康志愿者(n=8) 口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖 血浆葡萄糖(mmol/L) –10 –5 60 120 180 10 时间 (分) 5 0 15 血浆葡萄糖 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖 胰岛素应答反应 胰岛素 (mU/L) 80 60 40 20 –10 –5 60 120 180 0 时间 (分) 肠促胰素 效应 GLP-1受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用 肝糖输出 胃肠运动 *动物试验 认知与记忆功能* 保护与改善功能 脑 胰岛素分泌 (葡萄糖依赖性) β 细胞敏感性 胰高糖素分泌 (α细胞，葡萄糖依赖性) 胰岛素合成 β细胞量* 胰腺 肝 能量摄入* 胃肠道 心脏 GLP-1受体 激动剂 人GLP-1类似物 利拉鲁肽 （每日一次注射） 基于Exendin-4 的治疗 艾塞那肽 （每日两次注射） 抗体增加的患者 (%) 97% 的氨基酸序列与人 GLP-1同源 53% 的氨基酸序列与人 GLP-1 同源 利拉鲁肽抗体并不影响其疗效 天然人 GLP-1 利拉鲁肽 艾塞那肽 不同GLP-1受体激动剂的同源性不同 利拉鲁肽1  艾塞那肽2 38% 8.6% 6% 低滴度 高滴度 1. Liraglutide SPC; 2. DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092–100 * Time of day = 07:00–09:00 ** Time of day = 17:00–19:00 Rosenstock et al. Diabetes 2009 利拉鲁肽1.8 mg OD 艾塞那肽 10 μg BID 箭头显示注射时间 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 140 120 100 80 60 40 20 0 一次给药后时间(h) 0 2 4 6 8 10 * ** 12 14 16 18 20 22 24 利拉鲁肽浓度 (nmol/L) 艾塞那肽浓度 (pmol/L) 18–80岁成人T2D患者 HbA1c: 7.0–11.0% BMI ≤45 kg/m2 在美国及欧洲132个研究中心进行 随机、开放、对照研究 利拉鲁肽 (n = 233) 0.6 mg OD 1周 1.2 mg OD 1周 1.8 mg OD 24周 继续试验前的二甲双胍和/或磺脲类服用剂量 艾塞那肽 (n = 231) 5 ?g BID 4周 10 ?g BID 22周 筛选 26周 延长: 14周 利拉鲁肽 1.8 mg OD 14周 利拉鲁肽 1.8 mg OD 12周 1.2 mg OD 1周 0.6 mg OD 1周 Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那肽 利拉鲁肽 艾塞那肽 艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗 (第26周) 利拉鲁肽?利拉鲁肽 艾塞那肽?利拉鲁肽 0 HbA1c目标值 均值 (2标准误) 其中所用0–26周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据 7.21% 6.95% p0.0001 Buse et al. Lancet 2009;374(9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 治疗时间 (周) 26－40周HbA1c水平变化(%) 艾塞那肽 ?利拉鲁肽 利拉鲁肽 ? 利拉鲁肽 -0.32 -0.06 p0.0001 HbA1c的变化 (%) 艾塞那肽转为利拉鲁肽，HbA1c能进一步降低 利拉鲁肽降低FPG亦显著优于艾塞那肽 0 利拉鲁肽?利拉鲁肽 艾塞那肽?利拉鲁肽 艾塞那肽组转为利拉鲁肽 (26周) 利拉鲁肽 艾塞那肽 时间 (周) Buse et al. Lancet 2009;374(9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext) 均值 (2标准误) 其中所用0–26周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据 8.64 7.73 艾塞那肽 ?利