口服吸收研究方法与口服制剂吸收促进剂蒋学华,金朝辉.PDFVIP

口服吸收研究方法与口服制剂吸收促进剂 蒋学华,金朝辉 四川大学华西药学院，成都，610041 摘要：口服给药制剂欲发挥全身作用，吸收是关键。为了提高口服药物制剂的生物利用度， 常常使用吸收促进剂。本文就目前常用的吸收研究方法、吸收促进剂及其促吸收机理作一综 述。 药物的吸收是指药物从给药部位向血液循环系统转运的过程，主要是通过胃肠道以及肺泡、 皮肤、鼻粘膜和角膜等部位的上皮细胞（epithelial cells ）进行的。除血管内给药，药物应用 后都要经过此过程，药物疗效如何，吸收是关键。但药物的吸收受到诸多因素的影响，如药 物的溶解性、解离度、溶出度、粘膜透过性、首过效应，以及胃肠道的生理因素等。对于一 些极性大、脂溶性差、分子量大的药物，由于其不易通过生物膜，口服生物利用度通常较低 【1】。提高药物口服生物利用度的途径主要有两个，一是改变药物物理化学性质，提高其透 膜能力或改善其溶解特性，如微粉化技术、固体分散体技术、包合技术、前体药物制备技术 等；另一途径是改善膜的特性以提高药物的膜透过性，或外排泵的抑制，以阻止机体对吸收 药物的外排。本文将改善膜的特性与外排泵抑制所用辅料统称为吸收促进剂【2 】，拟就吸收 促进剂研究的手段、吸收促进剂的种类及作用机理进行综述介绍。 1 口服吸收常用的研究方法与模型【3 】 口服吸收促进剂的研究，需考察其对药物口服吸收过程的影响。目前，药物口服吸收的试验 动物常用鼠、犬、猪等，研究方法主要有离体肠段模型、Caco-2 细胞模型、BBMEC 模型、 肠段结扎法、外翻内脏液囊改良技术、在体灌流试验法和体内试验方法等。 1.1 离体肠段模型 该方法系将动物离体肠段固定在扩散池中间，测定药物通透性。扩散池常用Ussing Chamber 体系，为了维持离体组织的活性，一般通入95 ％O2～5 ％CO2 。该模型常用于考察促进剂作 用的部位差异及促进剂的筛选。 1.2 Caco-2 细胞模型 目前，用于评价辅料对药物渗透性影响的方法还很局限，Caco-2 细胞模型是目前常用的方 法。Caco-2 细胞源于人的结肠癌细胞，由于其结构和生化作用类似于人小肠上皮细胞，含 有与小肠刷状缘上皮相关的酶系，而且药物透过Caco-2 单细胞层的体外过程与药物口服后 在肠中的吸收和代谢有良好的相关性，因此，近些年它已成为药物吸收机制研究，制剂开发 前研究，药物赋型剂、吸收促进剂及药物分子结构、pH 值和其他生理生化因素对药物吸收 影响研究的主要手段【4 、5 】。 但是，与体内相比，Caco-2 细胞模型对于表面活性物质提高药物吸收的作用表达过于灵敏 【6 】。研究表明，有些药物是P 糖蛋白（P-glycoprotein Pgp ）的底物，Caco-2 细胞被广泛 的应用于研究这类药物口服的肠道吸收情况。但是也有文献报道，由于培养条件的不同， Caco-2 细胞模型表现出不同的Pgp 表达，使研究结果产生差异【7 】。 1.3 BBMEC 模型【8】 BBMEC （ bovine brain micro vessel endothelial cells ）模型是将新鲜的牛脑细胞进行酶结、合 成、离心制得。它是目前模拟血脑屏障的最长用体外模型，也具有与Pgp 类似的外排作用。 1.4 肠段结扎法 本方法是一种在体试验方法，常用于考察药物吸收和促进剂作用的部位差异，及含促进剂处 方的促吸收效果。它是将分离肠段的远端结扎，给药后近端结扎，放回腹腔。过程中避免破 坏血液供应和淋巴流。通过测定血药浓度或药理效应考察药物的肠吸收。 1.5 外翻内脏液囊改良技术（improved rat everted gut sac ） 该模型以组织培养基 (TC 199) 作为孵化基质，确保组织具有最高的活性和功能，这些可以 通过各种参数来评价【9 】。这种培养基具有大的吸收面，而且基质与辅料混合的很均匀，因 此，它也是目前评价Pgp 对于药物吸收影响的最有用的体外手段之一【10、11】。有研究将 本技术用于筛选适宜的辅料，来提高某些像地高辛和塞利咯尔这样的本身就是 Pgp 底物的 药物在体内的吸收。在体内,辅料改变了口服药地高辛和赛利咯尔的一些药动学特征，而AUC 值却无明显提高；二个药物较一致的变化就是在吸收相出现了一个较早的吸收峰。也有研究 者采用该技术进行小鼠的的体内研究，发现聚氧乙烯（35 ）蓖麻油（Cremophor EL