药物制剂处方工艺研究--上传课件.pptVIP

无菌工艺验证 大容量注射剂 应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。 主要包括以下试验： 灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定； 热穿透试验； 微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法（F0≥12）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战试验。 * 无菌工艺验证 粉针剂 一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。 * 无菌工艺验证 冻干粉针剂 冻干粉针剂无菌生产工艺验证中的设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产线GMP要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。 常规的工艺验证试验包括： 除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。 * 无菌工艺验证 培养基模拟灌装验证试验：至少在线灌装三批，每批的批量详见表1，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表1。 表1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准 　　　 批量（瓶）　3000 4750　6300　7760 允许染菌的数量（瓶）　0　　≤1　 ≤2　　≤3 * 无菌工艺验证 无菌分装粉针剂 无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制。生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的。严格执行GMP的有关要求，是无菌粉针剂生产的重要质量保证。 工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表1。 * 无菌工艺验证 小容量注射剂 采用终端灭菌工艺，验证同大容量注射剂 采用无菌生产工艺，验证要求总体上同冻干粉针剂 对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。 * 无菌工艺验证 注射剂生产过程中，除应选择恰当的灭菌工艺外，还应对灭菌前产品中污染的微生物严加监控，并采用各种措施降低微生物污染水平，确保终产品达到无菌保证要求。此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行灭菌前后的质量对比研究，考察项目需全面，相关方法需验证。 * 主要内容 注射剂剂型选择及规格的合理性和必要性； 1 注射剂处方及工艺研究的基本技术要求； 2 注射剂质量研究、标准制定及稳定性研究的基本技术要求； 3 * 1 质量研究 质量研究内容的确定 通用性项目：中国药典、指导原则等 例如：pH值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素/热原、无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。 针对性项目：与剂型、具体品种等相关 例如：大容量注射剂的重金属、粉针剂的干燥失重或水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性、升压物质、降压物质 关注问题：抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进行定量检查。 * 质量研究 方法学研究 常规项目：现行版药典收载的方法 例如：pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、干燥失重/水分、渗透压、细菌内毒素/热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、重金属。 方法适用性：杂质、辅料等的干扰 方法的修订：试验或文献的依据 新建的方法：明确方法选择的依据，并通过相应的方法学验证以证实所选择方法的可行性　 * 质量研究 与具体品种相关的检测方法 例如：鉴别、有关物质检查和含量测定，方法的建立与验证可参考相关指导原则： 《化学药物质量控制分析方法验证指导原则》 《化学药物杂质研究的技术指导原则》 《化学药物制剂研究基本技术指导原则》 现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则 * 质量研究 质量标准的制定（项目、限度） 项目的确定 质量标准的主要项目为：药品名称，含量限度、性状、鉴别、pH值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重/水分（注射用粉末）、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、重金属、可见异物、装量/装量差异、含量（效价）测定、类别、规格、贮藏、有效期。 * 质量研究 质量标准的制定（项目、限度） 项目的确定 抗生素类还应包括异常毒性、升压物质、降压物质等项目。 关注问题：根据研究结果确定是否对抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等辅料设定必要的检测项目。 特别关注质量标准中和产品安全性、有效性相关的项目是否全面。 * 质量研究 限度的确定 常规检查项：参考现行版药典 与具体品种相关的检测项目，例如有关物质，其限