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V01．37 高等学校化学学报 No．7
2016年7月 CHEMICALJOURNALOFCHINESEUNIVERS／TIES 1293～1301
嘧啶并嘧啶酮类化合物作为L3MBTLI
选择性络合剂的设计与合成
周 皓，车 鑫，彭 丽，王娜，柏旭
(吉林大学组合化学与创新药物研究中心，吉林大学药学院，长春130021)
3 braintulnor
摘要用嘧啶并嘧啶酮替换Lethalmalignant 1(L3MBTLl)小分子络合剂UNC669分子中的芳香
部分，合成了一系列嘧啶并嘧啶酮类化合物．采用同质邻近发光放大法(AlphaScreen@)测试了其活性，得到
IC。值为1．21p。mol／L的化合物8a；通过对其5位基团进行改造，最终获得了3个选择性L3MBTLI络合剂
89，80与8p，它们仅对L3MBTLl有活性，对其同源蛋白L3MBTL3在内的其它甲基化识别蛋白则无活性．
关键词 嘧啶并嘧啶酮；L3MBTLl；选择性络合剂
中图分类号0621 文献标志码A
近十多年来，表观遗传学领域中的调节蛋白逐渐成为新药研究的热门靶点¨。J．信号识别蛋白是
调节蛋白中的一大类，它能够识别染色体中组蛋白上被共价修饰的氨基酸残基，从而实现调节蛋白之
间相互作用的功能HJ．组蛋白上可被修饰的氨基酸残基主要包括赖氨酸和精氨酸2大类，而共价修饰
这2大类残基的方式主要有甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等¨J．大约有超过200种蛋白能够识别
甲基化修饰的组蛋白赖氨酸残基，这个庞大的家族主要被分为3大类：植物同源域(PHD)蛋白，WD40
acid
40)重复域蛋白和“国王家族”蛋白．“国王家族”主要由Tudor结构域、克罗莫
(Tryptophan—aspartic
Lethal3 braintumor
malignant
识，但是其许多生物学功能还有待探索，而开发能与其络合的小分子探针不仅可以帮助认识其生物学
功能，还能够证明其靶点成药性．
201
1年，Herold等【1
该基团能够模仿组蛋白甲基化赖氨酸残基与[3MBTLl的芳香口袋结合，这种结合力主要是质子化后
的吡咯烷与口袋中的天冬氨酸355形成的氢键和盐桥，此外该基团与芳香残基之间的疏水作用和阳离
a∥∥‘ a咖＆
UNC669(1a) UNC926(Ib)
L3MBTLlIC50：7．9a：1．1 L3MBTLl
pmoI／L ICso：3．9-a：1．ItmaoFL
L3MBTL3
IC50：4．8士1．1tanol／L L3MBTL3IC50：3．2：t：1．0
lamol／L
StructureofUNC669UNC926
Fig．1 and
收稿日期：2016-04-01．网络出版日期：2016-06—17．
基金项目：国家自然科学基金(批准号和林省科技发展计划重点项目(批准号：20140309010YY)资助．
联系人简介：柏旭，男，博士，教授，博士生导师，主要从事多样性导向合成与创新药物研究．E-mail：xba／@jh．edu．cn
万方数据
1294 高等学校化学学报
子仃作用也是导致二者结合的因素．
含氮芳杂环是许多活性分子都含有的结构片段‘12—41，本课题组‘15“9]一直致力于构建新颖的
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