生物利用度-生物等效性.pptVIP

9、结果处理方法 生物利用度评价所需参数: 实测值 F 提供生物等效性统计检验结果（对AUC， Cmax ，tmax经生物等效性统计分析，即可获得制剂间是否等效的结论。） 生物利用度研究的基本要求 提供各个受试者的原始血药浓度数据、平均值（±s）及血药浓度-时间曲线图。 制剂间生物等效标准： 供试制剂与参比制剂的AUC对数比值的90%可信限在0.8~1.25置信区间内；Cmax对数比值的90%可信限在0.70~1.43置信区间内 供试制剂与参比制剂的AUC、Cmax双单侧t检验均得 P＜0.05；tmax经非参数检验无差异 生物等效性统计分析 生物等效性统计分析方法： 方差分析 常用的组间差异检验的显著性检验方法,是其他统计分析方法的基础； 用于评价受试制剂组与参比制剂组的组内、组间差异，即个体间、试验周期间、制剂间的差异； AUC，Cmax为非正态分布，经对数转换为正态分布，可进行方差分析； tmax不宜进行方差分析 生物等效性统计分析 双单侧t检验---国际上通行的标准方法 进行可信限检验，判断制剂间的主要药动学参数AUC，Cmax平均值的差异是否在允许范围之内。 r1与r2 为管理部门定出的生物等效性的低侧界限与高侧界限 AUC： 0.8~1.25；Cmax： 0.7~1.43 生物等效性统计分析 非参数检验法的秩和检验 tmax是一种离散的计数资料，符合单参数泊松分布，宜采用非参数检验法的秩和检验。 非参数检验法的秩和检验是一种差异性检验，而非等效性检验；只能作出两制剂tmax有无差异的统计学判断，尚不能作出等效性的统计结论。 生物等效性统计分析 * * 第十五章　药物动力学在新药开发中的应用 药物动力学在新药开发中的作用 生物利用度与生物等效性评价 药物动力学在新药开发中的作用 新药开发过程 药物动力学研究分为： 临床前研究 临床研究 临床前药物动力学研究 ---- 动物药物动力学实验 临床药物动力学研究 ----人体药物动力学实验 新药研究开发中药物动力学的作用 1、临床前药物动力学研究 通过动物体内或体外研究的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药物动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 2、临床药物动力学研究 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。 新药临床前药物动力学研究的基本要求 试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致 实验动物 成年健康动物，常用狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠 首选动物应与药效学或毒理学一致；创新药应选用两种动物；尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同一动物多次采样；口服给药不宜选用兔等食草类动物；速释、缓释、控释制剂药动学研究，原则上采用beagle犬。 动物选择的一般原则： 给药途径 所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。 给药剂量 应设置至少三个剂量组，主要是要考察药物在体内的动力学过程是否属于线性。 高剂量最好接近最大耐受剂量（MTD），中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。 新药临床前药物动力学研究的基本要求 采样点的确定 若取样点过少或选择不当，得到的血药浓度-时间曲线可能与药物在体内的真实情况产生较大差异由此计算的药代动力学参数也就失去了意义。 吸收相至少需要2~3个点 Cmax附近至少需要3个点 消除相至少需要4~6个点 整个采样时间至少应持续到3~5个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/10~1/20 新药临床前药物动力学研究的基本要求 单次静脉注射给药，应提供t1/2（消除半衰期）、Vd（表观分布容积）、AUC（血药浓度-时间曲线下面积）、CL（清除率）等参数值。 单次血管外给药， 除提供上述药代参数外, 尚应提供Cmax, Tmax和Ka药动学参数,以反映药物吸收的规律。 多次重复给药：提供稳态tmax,稳态峰浓度，稳态谷浓度，平均稳态血药浓度，AUCss，DF。 药-时曲线数据处理 新药临床前药物动力学研究的基本要求 新药临床药物动力学研究的基本内容 Ⅰ期临床试验药动学研究 目的：观察人体对于新药的耐受程度和药物动力学 内容：单次与多次给药的药物动力学研究； 食物、药物对药物制剂药物动力学影响的研究； 药物代谢产物的药物动力学研究。 受试对象：健康人 Ⅱ期与Ⅲ期临床试验药动学研究 目 的：了解病理状态对新药体内过程的影响 内 容：目标适应患者的药物动力学研究 受试对象：目标适应患者 新药临床药物动力学研究的基本内容 新药临床药物动力学研究的基本要求 临床药物动力学研究的GCP要求 GCP：药物