抗菌药物合理应用新进展.ppt

抗菌药物合理应用新进展临床药动学（CPK）与药效学（PD）的临床应用 黄仲义 黄仲义简历 1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，《中国新药与临床杂志》副主编，《中国药房》杂志主编，《中国药师》副主编，《长江流域医院用药分析系统》主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与《临床药理学》教材的编著，并主编《中国非处方药选用指南》一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。 临床药动学定义 应用药动学概念和原则于临床，为病员设计最佳个体化（Optimize and individualized）给药方案，以求最佳疗效和最低毒性，包括S、A、D、M、E过程。 药效学定义 研究抗菌药物血药浓度和药理效应之间关系，此效应包括正负效应。 药效学双曲线指数关系 抗菌药物按药效学特性分类 时间依赖性 浓度依赖性 时间依赖性抗生素 时间依赖性的抗生素抗菌活性主要与其抗生素浓度大于细菌MIC时间长短有关 一段较长时间的药物暴露能够增加抗菌活性。增加抗生素浓度作用不大，即使浓度增加至大于MIC 4倍左右时也不能明显增强抗菌作用 药效学中有关时间依赖性抗生素的作用指标是抗生素浓度大于MIC时间的百分比，简称TMIC 时间依赖性抗生素包括利奈唑胺、β-内酰胺类（例如青霉素、头孢菌素、单环类、和碳青霉烯类）以及糖肽类（例如万古霉素） 浓度依赖性抗生素 浓度依赖性抗生素主要依靠高浓度药物作用于细菌 增加抗生素浓度可以提高药物杀菌能力以及病原菌清除速度 药效学指标包括药峰浓度与MIC比值(Cmax/MIC)，或曲线下面积与MIC比值（AUC/MIC） 浓度依赖性抗生素有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类、酮内酯类以及脂肽类 药动学与药效学关系 药动学是机体对药物作用 药效学是抗菌药物对病原体与抗体作用，在此三者关系中，组织穿透性、蛋白结合率、药物作用部位浓度与维持时间，成为综合平衡重要指标 组织穿透性 抗菌药物对感染组织的穿透性是影响其疗效的重要指标 药代动力学特性和体外抗菌活性良好并不意味着良好的临床疗效 给药频率和感染部位的不同对某种抗生素的PK/PD特性并没有很大影响 影响组织穿透性的因素 给药间期，能够保证抗生素在靶位组织中达到足够药物浓度 给药途径，能够保证足够浓度的抗菌药物到达组织 剂量，必须在绝大多数给药间期内使药物浓度大于MIC，以保证药物能够在感染部位有效的聚集以清除病原菌 抗生素蛋白结合率的意义 首先，抗生素只有非结合成分才能表现出抗菌活性：抗生素与蛋白结合后不能再与细菌结合1,2 其次，抗生素仅有游离成分能够分布到目标组织中 3 药物作用部位浓度 许多感染位于细胞间隙体液（ISF） 对于大多数感染而言，抗感染治疗的效果主要决定于ISF中的浓度，它比细胞或其他组织中的浓度更为重要 抗菌药物CPK/PD进展 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC，MBC，PAE等为指导，然而上述参数虽然能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度是一个连续变化的状态，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程， 时间—浓度—效应 1979年sheiner 等提出CPK/PD结合模型 抗菌药物的CPK/PD图 CPK/PD参数的确定 1. 体外杀菌曲线 妥布霉素和环丙沙星随抗生素浓度的增加，杀菌活性增强，体现了浓度依赖性药物的特点；反之替卡西林在浓度超过4倍MIC时，抗菌活性不再随浓度增加而增加。 亚胺培南对不同数量的铜绿色假单胞菌的体外杀菌曲线，浓度在2倍MIC和10倍MIC时的疗效几乎一样。 CPK/PD参数的确定 2. 动物体内模型 庆大霉素和替卡西林治疗中性粒细胞减少的铜绿假单胞菌感染大鼠股部模型，庆大霉素组不同给药间隔的疗效无差别，增大剂量疗效增强。替卡西林组给药间隔缩短，疗效增强。 CPK/PD参数的确定 2. 动物体内模型 以头孢曲松治疗对头孢菌素耐药的肺炎球菌性脑