细胞生物学复习资料-细胞衰老2.docxVIP

细胞衰老Part2许景美前言：本部分PPT内容多以文献中实验数据为主（可忽略），重点在于结论对几种延长寿命方法的了解，和对其相关信号通路的了解。延长寿命的三种方法：1. 卡路里限制【Calorie restriction (CR)】…………☆☆☆2. 遗传学方法 【Genetics】……………☆☆ 3. 化学药品 【Chemicals】(对卡路里限制的模拟)研究细胞衰老的模型：酵母细胞（yeast）、蠕虫（worm）、小鼠(mouse)、猕猴(Rhesus monkey)、鳉鱼(klllifish)。CR:减少总的卡路里摄取量20%~40%，不意味着营养不良。发现过程：最开始已知环境因素的操作（温度，饲养）对小的冷血动物有改变寿命的影响。1928年，生存比率理论：生命的持续时间正比于能量支出的比例，生命的长短取决于生活的速率。小鼠CR实验。。。CR表现型：1.保持更年轻的活力水平 2.免疫功能保持更加持久 3. 在记忆测试中，有更好的表现，记忆能力更加持久 4.更少出现肿瘤 5. 对致癌物和应力的抗性更好 6. 更少的氧化损伤 7.平均血糖更低 8.小鼠体温更低，但大鼠不会8.如果在青少年阶段进行CR限制，大鼠繁殖率下降，小鼠繁殖停止 9.代谢速率最初下降，然后恢复。灵长动物中的CR实验：1. UW实验（P20~P25） 2. NIA实验（P26~P31）人类中的CR实验：p32~p43 用来延长预期寿命的遗传学方法： 分离导致寿命改变的突变体，映射克隆测序相关基因序列，识别决定寿命的蛋白，生化物质等等。以线虫为例，1983年第一次看到了身后名更长的突变体，1988年，hx546突变体 （65%平均寿命的延长，110%最大寿命的增加，可以保持更持久的年轻活力），1993年daf-2突变体极大的增加的寿命。线虫在营养充足时候，从进行L1、L2、L3、L4四个时期到达成年，在生长条件不适应的条件下，到达L2之后进入休眠期，等到条件合适，再进入L4发育至成年。线虫放弃L3阶段来适应高群体密度，高温，缺少食物的情况下生存。不喂养情况下，仅靠自身储藏的食物可以存活70天。恢复休眠的线虫，并没有衰老，仍然具有正常的寿命。Daf突变：永久性幼虫的形成是不正常的。Daf-2(-)和age-1（-）缺失组就会导致更长的寿命。Daf-2的调控通路（如下图）：Insulin or IGF-1 receptor（胰岛素或者类胰岛素生长因子受体）。这个信号通路在昆虫中也有同样的效果（黑腹果蝇）。说明胰岛素或类胰岛素生长因子受体调控机制是高度进化保守且共同的寿命调控机制。又因为线虫寿命基因具有人类同源性。因此，我们做了在哺乳动物中的Insulin or IGF-1 receptor调控研究实验。（线虫果蝇和哺乳动物中受体信号的差别）通过一系列生存分析:IGF-1R,lgf1R ( p57~P60）、INSR（P61~P65）得到结论：在无脊椎动物和小鼠中抑制IGF-1R受体引起的突变体会活的更久，抗压力更强。延长寿命的主要的信号通路：1.Insulin/IGF-12.mTOR3.AMPK4. SirtuinInsulin/IGF-1通路2．Sirtuin通路Sirtuins在酵母中对异染色质形成的调控过程：3．mTOR 的通路调节mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，用来调控细胞生长，细胞增殖，细胞运动，细胞生存，蛋白质合成，自噬，转录，等过程。4．AMPK的信号通路调节过程4．1 AMPK 活动性调节AMPK的生理效应：AMPK 调控寿命的信号通路：总结：延长寿命的化学药品方法（进行卡路里限制的模拟）：1.Metformin（二甲双胍，一种降血糖的药物） 2．Rapamycin（雷帕霉素，一种抗真菌抗生素） 3．Resveratrol（白藜芦醇，医药上作为抗氧化剂和抗炎药使用） 4．2DG（2脱氧右旋葡萄糖）P99~P112 : 分别给出每一种化合物对应的分子式结构，并给出对应的生存曲线分析。完