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增塑剂DEHP神经与行为发育毒性 　　摘要：增塑剂邻苯二甲酸二乙基己酯（Di-（2-ethylhexyl）phthalate，DEHP）是一种具有拟雌激素和抗雄激素活性的环境内分泌干扰物，人类和野生动物可通过不同途径终生暴露于DEHP，母体摄入的DEHP可通过胎盘和乳汁转入子代体内并进入脑组织。围生期DEHP暴露性别特异性地改变子代大鼠下丘脑视前区芳香酶活性而影响雌激素合成，并通过改变雌激素受体活性干扰雌激素对脑发育的调节作用。DEHP及其代谢产物可以影响神经细胞的增殖分化和突触形成，干扰性激素调控发育过程中的下丘脑氨基酸递质系统对促性腺激素释放激素分泌的刺激作用，影响中脑多巴胺递质系统发育而诱导自发性多动症。DEHP对脑发育的作用最终影响动物的早期行为、学习记忆和情感等行为发育。 关键词：邻苯二甲酸二乙基己酯；神经发育毒性；环境内分泌干扰物 分类号：B845 邻苯二甲酸酯类（phthalate esters，PAEs）是一种广泛使用的人工合成化合物，因大量用于增加塑料制品的柔韧性和耐用性而被称为增塑剂，全球每年消耗量超过500万吨。PAEs增塑剂中以邻苯二甲酸二乙基己酯（Di-（2-ethylhexyl）phthalate，DEHP）的用量最大，约占总量的40%（singhLi，2012）。由于DEHP最初被认为是无毒物质，多数国家的卫生法规均无限制地许可其用于各种塑料产品。在聚氯乙烯（PVC）塑膜中，DEHP的用量高达30%-50%。此外，因其良好的溶解性、分散性和粘着性，DEHP还被广泛使用于合成橡胶、涂料、黏合剂、化工合成等其他领域。DEHP与塑料分子间以氢键或范德华力相连，键能较弱，亲脂性强，通过雨水的淋洗、迁移和蒸发等方式释放到环境中（WangDong，2012），使人类和野生动物终生暴露于不同来源的DEHP（Koch，Drexler，Anger，2003；Australia，NICNAS，2007）。DEHP是一种脂溶性环境内分泌干扰物，其代谢产物结构与内源性雌激素具有一定的相似性，进入人和动物体内可影响内源性性激素的合成与代谢，并可与相应的激素受体结合，干扰内源性激素对机体许多生理活动的调节，因而对人和野生动物产生多方面不利影响，其中主要表现为生殖发育毒性（Piersma，Verhoef，te Biesebeek，Pieters，Slob，2001；Swan，2008；LiZhang，2012）。DEHP的急性毒性小，大、小鼠的半数致死剂量（LDso）约为30g/kg，主要表现为低剂量慢性毒性。欧盟和美国基于动物实验确定DEHP不影响人体健康的极限值（no observable adverse efiect level，NOAEL）为48 mg/kg/day，每日允许摄人量（tolerable dailyintake，TDI）为20 gg/kg/day（柯翔鸿，2008；Commission Regulation（EU）No 412/2012，2012）。然而，据美国毒物与疾病登记署（ATSDR）估算，普通人群经消化道的DEHP最大日摄入量为2mg/kg（Koch et al.，2003；Shea，2003），平均暴露水平在3-30μg/kg/day（Kavlock et al.，2002），德国成人的DEHP的摄入范围为0.03-173μg/kg/day（Fromme et al.，2007），这些值已超过人群所能耐受的慢性暴露水平（TDI，20μg/kg/day）；而职业暴露、医疗暴露和儿童的非饮食暴露量更大。医疗用品很多都含有DEHP，据2000年美国国家人类生育毒性研究报告，重症监护病房接受治疗的患儿DEHP暴露水平可能是普通环境中成人暴露量的2-3个数量级（shea，2003；Guyto et al.，2009）。因此，2011年，欧盟将DEHP等3种PAEs增塑剂作为首批通过的《化学品注册、评估、许可和限制》（REACH）需授权物质正式纳入REACH法规授权名单，中国目前还无相关规定和标准。 人类主要通过食品、医疗用具、水体等途径摄人DEHP，其中人体内超过90%的DEHP是从食品摄入（WittassekAngerer，2008）。经口摄入的DEHP一部分以原形直接吸收，其余迅速代谢水解为有活性的单酯MEHP（mono ethylhexyl phthalate，MEHP）（Tickner，Schettler，Guidotti，McCally，Rossi，2001），后者被认为是DEHP在体内发挥最终毒性效应的主要物质（Koch，Bolt，Preuss，Angerer，2005；Stroheker et al.，2005）。DEHP在体内的半衰期为12h，而脂肪组织中长达156