B细胞靶向治疗类风湿关节炎.pptVIP

B细胞靶向治疗类风湿关节炎 内容 B细胞与RA病理机制 B细胞与CD20抗原 利妥昔单抗(美罗华/MabThera/Rituxan) B细胞与RA病理机制 B 细胞 - RA病理生理学中的重要角色 过去20年内，RA一直被认为是一种T细胞介导的疾病 最近发现，B细胞在RA的病理生理学中发挥着重要作用 这一新发现引发了RA治疗理念的突破 受累关节滑膜内有大量B细胞 这些淋巴细胞可形成淋巴样结构 B细胞在RA发病机制中的3大关键作用 抗原递呈和T细胞活化 产生自身抗体 生成细胞因子 B细胞在RA的3大发病机制: (1)抗原递呈引起T细胞活化 B 细胞是高效的抗原递呈细胞 (APCs) 抗原递呈引起T细胞活化 活化的T细胞生成细胞因子, 激活巨噬细胞生成促炎细胞因子 导致炎症和关节破坏 B细胞在RA的3大发病机制:(2)产生自身抗体 B 细胞产生自身抗体,包括类风湿 因子(RF) 滑膜内类风湿因子(RF) 通过 补体激活 巨噬细胞激活 生成促炎细胞因子 导致炎症和关节破坏 B细胞在RA的3大发病机制:(3)生成细胞因子 B细胞产生细胞因子,如 TNF-α,白介素-6 (IL-6 ),淋巴毒素 ,导致炎症和关节破坏 淋巴毒素促进滑膜内形成新的淋巴样结构, 使自身免疫反应循环不止 B细胞发育 CD20抗原仅在某些阶段的B细胞表达 CD20抗原 - 清除B细胞的理想靶抗原 利妥昔单抗(美罗华)- 人鼠嵌合的“新一代”单抗 利妥昔单抗(美罗华) - 耗竭B细胞的3种机制 补体依赖的细胞毒 (CDC) 抗体依赖细胞介导的细胞毒(ADCC) 诱导细胞凋亡 利妥昔单抗(美罗华)作用机制(1)补体依赖的细胞毒 (CDC)  利妥昔单抗和C1q 相互作用 利妥昔单抗(美罗华)作用机制 (2)抗体依赖细胞介导的细胞毒(ADCC) 利妥昔单抗(美罗华)作用机制(3)诱导细胞凋亡 DANCER研究: 设计 DANCER研究: 入组患者 主要入组条件: 1–5种DMARDs (包括生物反应调节剂，除外MTX)治疗失败的RA患者 筛选和基线期关节肿胀数(SJC) 和关节压痛数(TJC) ?8 红细胞沉降率(ESR）升高≥28 mm/h或C-反应蛋白(CRP）升高≥1.5 mg/dL 主要终点: 第24周时达到ACR20的RF阳性患者比例 (%) DANCER研究: 第1个疗程结束24周时的ACR 反应 DANCER研究: 剂量－效应关系 24周时的优效性指标 DANCER研究: 糖皮质激素对长期疗效无明显作用 DANCER研究: 24周内生理功能的持续改善 DANCER研究: 疗效总结 治疗后24周，美罗华（仅2次输注；间隔2周）联合MTX比单用MTX明显改善RA的症状和体征， 在优效性指标上，存在剂量－效应关系。 美罗华1000mg iv. 2次推荐为最佳治疗剂量， 美罗华500mg iv. 2次同样有效 REFLEX研究: 设计 REFLEX研究: 主要入组标准 TNF抑制剂治疗反应不佳（IR）的RA患者 SJC和TJC均 ?8 (基于66–68个关节数) 急性期反应物升高 C-反应蛋白（CRP） ?1.5 mg/dL, 或 红细胞沉降率（ESR） ?28 mm/h 由于RA而导致至少1个关节明显破坏的放射影像学证据 56周时显著抑制放射影像学进展* 24周内DAS28 持续改善 明显改善24周时的ACR反应 明显提高24周时的EULAR反应 24周时的ACR20反应－对于TNF抑制剂治疗失败或不能耐受患者同样有效 第1个疗程治疗后疗效持续48周 REFLEX研究:安全性急性输注反应是最常见症状* REFLEX研究：安全性血清Ig水平 24周内维持在正常水平 REFLEX研究: 总结 疗效最长能维持到治疗后48周，大多数患者在治疗24周后时仍保持缓解状态 对于TNF抑制剂反应不佳或不耐受的RA患者，影像学证实美罗华治疗能显著抑制RA患者关节软骨的破坏 长期患病、对TNF抑制剂治疗不佳或不耐受的RA患者，采用美罗华治疗 治疗后4－8周即出现疗效 24周时的ACR反应和DAS28评分明显改改善，反映了具统计学意义和临床意义的RA症状和体征的改善 使用美罗华治疗安全良好，治疗前使用激素可减少输注反应的发生 结 论 疗效总结：利妥昔单抗（美罗华）疗效明显持久 第一个也是唯一的B细胞靶向性治疗 美罗华1000mg iv. 2次（间隔2次）推荐为最佳治疗剂量，一个疗程后即可达到控制RA症状和体征，疗效最长可持续48周 美罗华500mg iv