一种改进的卡巴拉汀制备工艺-中国药科大学学报！.pdfVIP

学 报 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１５，４６（４）：４２１－４２５ ４２１ 一种改进的卡巴拉汀制备工艺 １ ２ ２ ２ ２ ３ ４ １，２ 吴家权 ，周　平 ，刘　洋 ，接传明 ，曹焕岩 ，彭　涛 ，李晓红 ，张海军 １ ２ （科里生物医药中国（江阴）研究院，江阴２１４４３７；无锡佰翱得生物科学有限公司，江阴２１４４３７； ３ ４ 亚宝药业集团股份有限公司北京药物研究院，北京 １０１１１１；山西省太原晋阳制药厂，太原０３００３１） 摘　要　卡巴拉汀改进后的制备工艺如下：首先将间羟基苯乙酮（４）与甲乙氨基甲酰氯缩合得中间体（３），然后用科 里巴克什柴田（ＣＢＳ）手性还原得（Ｒ）Ｎ乙基Ｎ甲基氨基甲酸３（１羟乙基）苯酯（２），再经甲基磺酰氯甲磺酰化，并用二 甲胺气体原位亲核取代得终产物卡巴拉汀（１）。整个工艺最关键的步骤为手性还原中间体（３）生成手性中间体（２），该过 程通过正交试验来理解和优化。改进后的卡巴拉汀制备工艺操作和纯化方便，三步总收率达到８８％。 关键词　卡巴拉汀；不对称合成；ＣＢＳ还原；工艺改进 中图分类号　Ｒ９１４　　文献标志码　Ａ　　文章编号　１０００－５０４８（２０１５）０４－０４２１－０５ ｄｏｉ：１０．１１６６５／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－５０４８ Ａｎｉｍｐｒｏｖｅｄｐｒｅｐａｒｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ １ ２ ２ ２ ２ ３ ４ ＷＵＪｉａｑｕａｎ牞ＺＨＯＵ Ｐｉｎｇ牞ＬＩＵ Ｙａｎｇ牞ＪＩＥ Ｃｈｕａｎｍｉｎｇ牞ＣＡＯ Ｈｕａｎｙａｎ牞ＰＥＮＧ Ｔａｏ牞ＬＩＸｉａｏｈｏｎｇ牞 １牞２ ＺＨＡＮＧＨａｉｊｕｎ １ ２ ３ ＥＪＣｏｒｅｙＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ牗ＣＩＢＲ牘牞Ｊｉａｎｇｙｉｎ２１４４３７牷ＷｕｘｉＢｉｏｒｔｕｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＣｏ牞Ｌｔｄ牞Ｊｉａｎｇｙｉｎ２１４４３７牷Ｂｅｉ ４ ｊｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ牞ＹａｂａｏＰｈａｒｍａｃｅｔｉｃａｌＧｒｏｕｐ牞Ｂｅｉｊｉｎｇ１０１１１１牷ＳｈａｎｘｉＴａｉｙｕａｎＪｉｎｙａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＦａｃ ｔｏｒｙ牞Ｔａｉｙｕａｎ０３００３１牞Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ａｎｉｍｐｒｏｖｅｄｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ牗１牘ｗａｓｄｅｖｅｌｏｐｅｄｂｙｐｅｒｆｏｒｍｉｎｇｔｈｅｃｏｎｄｅｎｓａ ｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｍｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ牗４牘ｗｉｔｈＮｅｔｈｙｌＮｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ牞ｔｈｅｎＣｏｒｅｙＢａｋｓｈｉＳｈｉｂａｔａ 牗ＣＢＳ牘ｃｈｉｒａｌｒｅｄｕｃｔｉｏｎｔｏ牗Ｒ牘３牗１ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ牘ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ牗ｍｅｔｈｙｌ牘ｃａｒｂａｍａｔｅ牗２牘ａｎｄｔｈｅｎｍｅｓｙｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅａｎｄｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｗｉｔｈｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ牞ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｏｂｅｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ牞ａ ｃｒｕｃｉａｌｒｅｄｕｃｔｉｖｅｐｒｏｃｅｓｓｉｎｔｈｅｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆｋｅｔｏｎｅ牗３牘ｔｏｃｈｉｒａｌａｌｃｏｈ