第二代酪氨酸激酶抑制剂治疗伊马替尼失败的慢性髓性白血病.pdfVIP

临床肿瘤专版 □北京大学血液病研究所 北京大学人民医院 江 倩 20世纪80～90年代，慢性髓性白 尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解 内外上市不久的尼 血病（CML）的首选治疗包括异基因造 （CHR）、治疗6个月未能达到细胞遗 洛替尼（Tasigna， 血干细胞移植（适于年轻、有HLA配 传学缓解或治疗12个月未能达到主要 达希那）和近年已 型相合供者的患者）和干扰素±阿糖 细胞遗传学缓解（MCR），失去已经 在欧美以及亚洲多 胞苷。2000年后，以伊马替尼为代表 获得的CHR或细胞遗传学缓解、疾病 数国家上市、国内 的第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 进展或出现耐药的BCR-ABL激酶突变 尚处于临床试验阶 为CML的治疗带来了突破性进展。大 （Baccarani M, Saglio G, Goldman 段的达沙替尼。本 规模前瞻性、随机的临床试验（IRIS J,et al.2009）。 文将重点综述这两 研究）证实，伊马替尼400 mg/d作为 伊马替尼不耐受的定义是：尽管采 种新药用于CML的前临床研究发现、药 初发CML慢性期（CP）的一线选择具 用了最佳支持治疗，在任何剂量和/或 代动力学和临床试验结果。 有卓越疗效：预计8年总生存（OS）率 治疗期间，患者仍由于3级或4级不良事 尼洛替尼 为85%，若仅计算与CML相关的死亡，8 件的持续存在而中止伊马替尼治疗；或 年OS率可达93%。预计8年无事件生存 者，尽管采用了最佳支持治疗，与伊马 1.临床前研究 （EFS）率和未进入加速期（AP）/急 替尼治疗相关的2级不良事件仍持续时 与伊马替尼相同，产自诺华公司 变期（BP）的无疾病进展生存（PFS） 间≥1个月，或反复发生超过3次，不论 的尼洛替尼，其设计的初衷是基于研 率分别为81%和92%。患者的生存期远 是否剂量减少或中止治疗。 发一种比伊马替尼更强力、更具选择 高于干扰素±阿糖胞苷的历史对照。 CML患者伊马替尼耐药机制主要有 性的TKI。伊马替尼与ABL激酶中ATP结 8年时，553例患者中83%获得完全细 BCR-ABL依赖的和非BCR-ABL依赖的两 合袋深入结合从而发挥药理的基础， 胞遗传学反应（CCR），连续进行分 种。BCR-ABL依赖的机制包括BCR-ABL 有赖于伊马替尼化学结构上的甲基哌 子学监测的98例患者中，86%获得了 复制（或扩增）和BCR-ABL激酶结构域 嗪基团与ABL激酶表面的部分疏水基 主要分子学反应（MMR）。治疗1年时 点突变。非BCR-ABL依赖的机制包括药 团通过氢键相结合。尼洛替尼的化 获得CCR或MMR预示长期疾病稳定。并 物外流（如Pgp介导）、药物摄取（如 学名称：4-甲基-N-[3-（4-甲基l-1 且，前3年内未发生事件或疾病进展者 hOCT1蛋白介导）、药物结合（如通过 氢-咪唑-1-基）-5-（三氟甲基）苯 少有晚期复发或因不良反应终止服药 AGP）、药物浓度、其他信号旁路（如 基]-3-[（4-吡啶-3-基嘧啶-2-基）氨 者。但仍有小部分患者疗效不理想、 RAS/RAF/MEK激酶、PI3K/ERK、JAK/ 基]苯甲酰胺单盐酸盐一水合物。分 丧失曾经获得的反应、进展到AP/BP STAT、SRC家族激酶）的活化、表观 子式：C H