抗生素新靶位的研究进展-中国医药生物技术.pdfVIP

中国医药生物技术 2013 年 8 月第 8 卷第 4 期 Chin Med Biotechnol, August 2013, Vol. 8, No. 4 303 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2013.04.012 ·综述· 抗生素新靶位的研究进展 李国梁，曹荣月，顾觉奋 [3] 目前临床上应用的大多数抗生素只能杀死或抑制指数 性与细胞内渗透压使真菌细胞溶解死亡 。 方式增长的细菌，而对慢速生长的菌株没有好的效果，因而 1.2 延长因子 容易产生二次感染，即疾病感染的持久性。而且大多数药物 延长因子是蛋白合成时需要的水溶性蛋白因子，真菌细 是原有抗生素的衍生物，不能从根本上解决细菌的耐药性。 胞延长因子主要包括：延长因子 EF-1 、EF-2 和 EF-3 。它 另外，临床上许多致病菌不断表现出耐药性与多药耐药性 们是蛋白质合成所必需的，参与 mRNA 核糖体解码和多肽 （MDR ），让临床治疗微生物感染疾病更加捉襟见肘。致病 合成。真菌和哺乳动物细胞中只有 EF-1 和 EF-2 ，并且其 菌常见的耐药机制包括：①阻止药物进入细胞；②外排泵； 结构与真菌细胞 EF-1 和 EF-2 差异很大，而 EF-3 为真菌 ③改变或修饰药物作用的靶位；④产生钝化酶；⑤形成救护 所特有（哺乳动物细胞中不存在），说明 EF-3 是抗真菌药 机制，即形成新的代谢途径代替原来被阻断的代谢途径来合 物设计中的重要靶点。至今还没有发现选择性作用于 EF-3 成原来的代谢产物；⑥快速增长和缓慢增长的细菌，增殖和 的化合物，这暗示选择性 EF-3 抑制剂将是一类很有潜力的 不增殖的细菌共存。要成为一种潜在的新颖的抗生素，其作 广谱抗真菌药物。 用靶位一般应具有如下特点：①靶点在真菌、细菌等微生物 目前已研发出的选择性 EF-2 抑制剂，作用于蛋白质的 中广泛存在；②靶点在真核细胞中不存在，即没有毒性作用； 翻译过程，比如粪壳菌素及其衍生物，在念珠菌和新型隐球 ③靶点参与真菌、细菌的致病过程；④能通过高通量筛选的 菌中抑制蛋白合成效果较好[4] 。另外研究发现，新型粪壳菌 方法筛选获得活性化合物；⑤不产生交叉耐药性。本综述主 素及其衍生物 GM2211676 、GM2237354 和 GM2193663 要对多种潜在的新颖的药物作用靶点进行介绍，希望能为新 在小鼠网状内皮细胞真菌模型中有很好的体外抑制活性。 型抗生素药物的研发提供方向。 1.3 双组分信号转导系统 双组分信号转导系统通过影响相关基因的表达，从而间 1 抗真菌药物的新作用靶点 接地参与细胞生长发育与致病过程。双组分信号转导系统主 现阶段临床上应用的抗真菌药物主要有：丙烯胺类（如 要由组氨酸激酶（HK ）和反应调节蛋白（RR ）组成。由于 特比萘芬）、多烯类（两性霉素 B 及制霉菌素）、唑类（如 只有细菌、真菌细胞编码 HK 与 RR 基因，而在哺乳动物 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等）和嘧啶类（如 5-氟胞嘧 细胞中不编码，所以双组分信号转导系统是一种潜在的新型 啶），它们的功能依次是作用于角鲨烯环氧化酶、真菌细胞 药物靶位[5] 。通过研发双组分信号转导系统抑制剂，开发出 膜、真菌细胞 P450 依赖酶以及干扰真菌核酸合成。但是这 新型的药物来应对临床常见耐药菌将成为可能。 些抗真菌药都对人体产生毒副作用，比如两性霉素 B 对肾 双组分信号转导系统作用过程：细胞膜的感受器激酶接 有一定的毒