自噬基因-中国试验动物学报.docVIP

BECN1与肿瘤关系的研究进展 王立园，张梅英 （中国医科大学实验动物部/辽宁省转基因动物研究重点实验室，沈阳，110001） 【摘要】BECN1是酵母自噬基因Atg6/Vps30的同系物，也是哺乳动物参与自噬的特异性基因，与肿瘤的发生发展密切相关。本文通过介绍BECN1的基本结构、相关作用蛋白及其相关自噬机制，总结了BECN1与自噬、凋亡及其肿瘤的关系，并探讨其在肿瘤治疗领域中的潜能。 【关键词】肿瘤；自噬；BECN1 [中图分类号]R73 [文献标识码]A Advances of Autophagic Gene BECN1 in Tumor Study WANG li-yuan,ZHANG Mei-ying （ Laboratory Animal Center, China Medical University,/Key Laboratory of Transgenic Animal Research ,Liaoning Provice, Shenyang 110001,China ）是目前一被证实的哺乳动物自噬基因，是自噬的直接执行者1998年Liang等在研究致死性辛德毕斯病毒性脑炎的大鼠时发现一种分子量为60kD的蛋白质，将该蛋白质及编码它的基因命名为Beclin，即蛋白和基因该基因位于人染色体17q21，具有12个外显子，长度为62到794bp其cDNA含有2098bp的转录序列，该序列包括120bp的5非编码区、1353bp的编码区、625bp的3非编码区编码进化保守的60k卷曲螺旋结构，属肌动蛋白类-2相关蛋白，广泛表达于人类正常组织。 2.1 BECN1结构域 BECN1蛋白有3个结构域，BH3区、中央卷曲螺旋区（CCD区）以及进化保守区（ECD区）。ECD区是BECN1与PI3KIII/Vps34结合的位点，是自噬以及肿瘤抑制的功能区域[3]。BH3区是Bcl-2蛋白家族的一部分，同时，BH3区域是BECN1与Bcl-2及Bcl-XL等相互作用的位点[4,5]，是凋亡前的感受器，在促进细胞凋亡，对抗癌症方面起重要作用[6]。CCD区是BECN1与UVRAG发生结合的区域[7]，通过促进BECN1-Vps34-Vps15核心复合体的形成，诱导自噬。 在自噬的引发阶段，PI3KIII/Vps34结合到Belin1的进化保守区（ECD）来增强自噬。缺失ECD区的Belin1突变体不能增强自噬，同时也失去了抑制肿瘤的作用，这更进一步的说明了BECN1的促进自噬和抑制肿瘤的功能是相互关联的。 2.2 BECN1的相互作用分子 BECN1有许多的结合蛋白，BECN1复合物的蛋白之间的组合可以决定它的功能。同时，BECN1含量的变化能引起其复合物的不稳定，从而在不同水平上调控自噬。 2. 2. 1 结合蛋白UVRAG UVRAG是抗紫外线相关基因，是酵母Vps38基因在人类的同源基因，在人类染色体上，UVRAG基因在乳腺癌中经常会发生突变，表明UVRAG是一个抑癌分子。UVRAG可直接与BECN1结合形成复合体，通过激活BECN1及其下游信号发挥肿瘤抑制作用，也可参与调节BECN1与Vps34复合体的形成[8]。另有实验证实，Bif-1通过UVRAG影响BECN1，从而起到对PI3KIII的正向调节作用[9]。 2. 2. 2 结合蛋白Rubicon Rubicon通过抑制自噬溶酶体的成熟来负向调控自噬，过表达Rubicon，能明显损坏带有LC3的空泡的酸化，而这一步在自噬体的降解中非常重要。当BECN1表达缺失时，Rubicon通过降低Vps34/PI3KⅢ活性，负向调控自噬。另外，瞬时转染Rubicon-EGFP，饥饿细胞可以增强Vps34-BECN1复合体与Rubicon-EGFP的结合。BECN1-Rubicon复合体可能通过减轻Rubicon对Vps34/PI3KⅢ的抑制而在启动自噬时发挥重要的作用[10]。 2. 2. 3 结合蛋白Atg14L 哺乳动物中Atg14L是酵母Atg14的同系物，而在酵母中存在的Atg14与Atg6在自噬中的相互作用也存在于哺乳动物的Atg14L与BECN1之中。当Atg14L与BECN1单独表达时，两者均弥散分布；但共同表达时，两者完全定位在双层膜结构上。当BECN1受到RNA干扰表达降低时，Atg14L表达降低。说明BECN1能使Atg14L蛋白表达稳定，并能防止它的降解。人类Atg14L蛋白位于自噬溶酶体膜上，是BECN1正向调节Vps34/PI3KⅢ的活性的所需分子，而Atg14与BECN1的相互作用也能够诱导自噬体双膜结构的形成[10]。 2. 2. 4结合蛋白Ambra1 Ambral是Fimia等[11]在2007年