T细胞免疫干预治疗1型糖尿病.pdfVIP

实用器官移植电子杂志 2016年11月第4卷第6期 PracJOrganTransplant !!tr0ic !塑on! !! 竺 !o1．，N0 · 383 · · 综一●●’述●__-■ · T细胞免疫干预治疗 1型糖尿病 刘尧娟 ，王贯乔 ，王树森 ，。(1．卫生部危重病急救医院重点实验室，天津 300100；2．天津市第一中心医院移植中心，天津 300192；3．天津市器官移植重点 实验室，天津 300192) 1型糖 尿 病 (type1diabetesmellitus，T1DM) 种免疫干预方式来抑制其 自身免疫反应。 是一种器官特异性的免疫性疾病，近年来，发病率 1 免疫病理 在全球范围内尤其是儿童中处于上升趋势。T1DM TIDM是一个 自身免疫过程 J：人 白细胞抗原 可能是由于特殊致病基因的改变，一种或多种环境 易感基因可能导致主要组织相容性复合物 (major 因素导致，但具体病因仍不能确定。大量研究显示， histocompatibilitycomplex，MHC)多肽与 自身T细 T1DM主要发病机制是 自身免疫性T细胞攻击释放 胞受体 (Tcellreceptor，TCR)结合力改变，引起 胰岛素的 B细胞 …。T1DM患者依赖于外源性胰 自身反应性T细胞从胸腺逃逸，即无法获得中枢耐 岛素治疗，但常发生严重的低血糖或胰岛素剂量不 受，导致 自身免疫反应的发生，从而引发T1DM 。 足而导致的高血糖，疾病后期常发生严重并发症(微 然而在健康对照组外周血中仍然可以发现 自身反 血管和大血管疾病)甚至死亡 。 应性T细胞，表明T1DM还存在其他发病机制 。 由于TIDM多出现于儿童早期，所以疾病带来 T1DM的自身免疫过程受遗传和环境因素影响 ， 的痛苦将伴随患者终身，同时为个人、家庭和社会 其 中外周免疫耐受缺陷是导致此过程的重要 因 带来严重的经济负担。临床资料显示，糖尿病患者 素。外周免疫耐受缺陷由许多原因导致的，包括 糖化血红蛋 白 (hemoglobinAlc，HbAlc)小于7．0％ 与T1DM相关的编码 白细胞介素一2(interleukin一2， 时可减少微血管和大血管疾病的发生，但大量临床 IL一2)、IL一2受体的 0【亚基、CTLA4和转录因子 调查发现，仅 13％ ～15％的患者能够达到这个 目 FoxP3基因。Coppieters等 研究发现，机体外周 标 j。近年来，尽管在胰岛素种类、动态血糖监 免疫耐受监测点的某些基因缺陷导致 自身反应性 测、胰岛素泵等方面取得了重大进步，再加上严格 T细胞活化，使胰岛受到免疫性攻击，出现T1DM 的代谢控制、规范的血糖控制 (HbAlc6．9％)， 的特征性病变胰岛素炎，诱发TIDM。 T1DM患者的病死率仍是对照组的2倍 ’。这些 2 免疫干预靶点 研究结果提示我们，应在患者高血糖发生之前对其 随着T1DM的免疫病因学逐渐明确，研究者采 进行个体化干预或对T1DM初发病患者的剩余胰岛 用了一些非特异性免疫抑制剂，包括环孢素、咪唑 细胞进行保护，更进一步，则是通过移植匹配的同 硫嘌呤和泼尼松等来治疗TIDM，尽管有一定的疗 种异体胰岛、白体干细胞分化及刺激 B细胞体外 效，但由于免疫抑制伴随的严重不 良反应致使这些 增殖等方法，使一些体内有很少或几乎没有功能性 临床试验被终止 。中枢及外周的免疫耐受缺陷 胰岛的T1DM患者的 B细胞功能得到修复 。但 导致 自身免疫反应的出现，T细胞 (CD4和CD8) 要长期保存T1DM患者的胰岛功能，还需要通过各 被激活，破坏大量胰岛 B细