表观遗传修饰对天然免疫应答的调控作用.pdfVIP

细胞与分子免疫学杂志(ChinJCellMolImmuno1)2017，33(1 109 文章编号：1007—8738(2017)01—0109—05 表观遗传修饰对天然免疫应答的调控作用 周庆卿，陈祥，刘星光 (第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室，上海200433) [摘 要] 天然免疫细胞可以通过模式识别受体识别病原体相关分子模式，启动天然免疫应答，抵御和清除病原体。天然免疫 应答受到机体内源性调控机制的精确调节，以防止免疫反应低下或组织损伤甚至自身免疫性疾病的产生。表观遗传修饰也参 与天然免疫应答的调控。表观遗传修饰能够通过DNA甲基化、组蛋白修饰等改变染色体结构，调节基因转录，也可以通过对 信号通路蛋 白的甲基化或乙酰化修饰从而调控天然免疫信号通路的活化。本文总结了表观遗传修饰在天然免疫应答活化过程 中的调控作用，以及与感染性疾病临床治疗和药物相关的新思路和新靶点。 [关键词]天然免疫；表观遗传修饰 ；综述 [中图分类号]R392．12，G353．11 [文献标志码]A 表观遗传修饰是指在核苷酸序列不发生改变的 发育就受到表观因素的密切调控 J。另外，表观 情况下，基因表达发生可遗传的变化，主要包括 修饰在调节天然免疫应答的二次强化 “驯化免疫” DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA编辑等。细胞的表 (trainedimmunity)和天然免疫预激活过程中也起着 观修饰在其发育成熟、功能发挥过程中发生动态改 重要作用_5j。一些病原体能通过作用于人体的特定 变，以确保基因的表达得到精确调控。DNA序列上 表观修饰位点来逃避天然免疫攻击。另外有些炎症 的主要表观修饰包括胞嘧啶的5一甲基化和5．羟甲基 性或 自身免疫性疾病的发生也和染色质修饰酶的失 化，此外羟基化、甲酰化和羧化修饰也 同时被发 调密切相关。因此，表观修饰位点或表观修饰酶可 现 。在 DNA折叠形成染色质的过程中，先和组蛋 能成为相关疾病治疗、药物开发的靶标 j。 白结合形成核小体，组蛋白的游离氨基末端上可以 1 组蛋白修饰与天然免疫应答调控 进行乙酰化、甲基化、瓜氨酸化、磷酸化等多种类型 1．1 组蛋 白乙酰化对天然免疫应答的调控作用 的修饰，从而发挥表观修饰调控的功能 j。DNA和 组蛋白乙酰化修饰是一个可逆的过程，由组蛋 组蛋白上发生的表观修饰共同构成了一个调控网络， 白乙酰化酶 (histoneaeet3rltransferase，HAT)和组蛋 白 调控染色质的松散程度，形成常染色质或异染色质， 去乙酰化酶 (histonedeacetylase，HDAC)催化完成。组 进而改变了启动子、增强子序列与转录因子、RNA 蛋白的乙酰化有利于DNA和组蛋白八聚体解离，使核 聚合酶等结合的难易程度，从而沉默或者激活相关 小体结构松弛，促进各种转录因子和协同转录因子与相 基因的表达。表观修饰能随着环境的变化发生适应 应的DNA序列发生特异性结合，激活基因的转录。巨 性改变，这和表观修饰酶及其相应的结构域密切相 噬细胞在经过脂多糖 (1ipopolysaceharide，LPS)刺激 后，组蛋白H4的5、8、12位赖氨酸残基发生乙酰 关。主要的表观修饰酶包括乙酰化酶、去乙酰化酶、 甲基化酶和去甲基化酶等。这些表观修饰酶根据组 化，而这几个残基通常出现在启动子区，乙酰化程度 织微环境的改变进行相应修饰，暴露或者隐藏相关 上升后，相应的基因表达上调 J。组蛋 白乙酰化修 结构域，影响转录复合体的形成，最终调控基因表达 饰能被布罗莫结构域 (bmmodomain)识别并募集相应 产物以适应微环境的变化。 的蛋 白因子到该位点上，调控基因表达_6J。布罗莫 表观因素在天然免疫调控中起到重要作用。有 结构域和外末端 (bromodomainandextra—terminal， 些表观修饰能够增强天然免疫应答以抵御病原体， BET)家族就是典型的含有该结构域的蛋白家族，包括 而有些表观修饰则能负反馈抑制天然免疫应答以防 含布罗莫结构域蛋白2(bromodomain—containingprotein2， 止过度活化诱导的组织损伤甚至是