药物合成反应 第十一章基团保护与活化在药物合成中的作用.pptVIP

第十一章 基团保护与活化在药物合成中的作用 一、基团保护与活化的意义 二、常见保护基的特点 一、基团保护与活化的意义 在药物合成及复杂天然产物的合成与半合成中，对于含有多个官能团的化合物，除特定部位或基团发生预期化学反应外常导致其它部位或基团发生变化，结果不仅反应产物复杂，还很有可能反应失败。对此采取必要的措施将不希望参与反应的活性基团如醇羟基、酚羟基、氨基、羧酸的键、硫醇的键、和醛、酮羰基等加以保护，使其转化为不受后续反应影响的衍生物，待反应完毕后再使其还原为原来的基团，这就是药物合成中的基团保护。 近年来，由于对含多官能团的复杂有机药物如多肽、核酸、抗生素、甾体及生物碱类等药物合成上的需要，大大促进了基团保护技术的研究与发展。许多新型、选择性高的保护基的出现和应用，反过来又推动和提高了许多更加复杂的天然有机物和药物的全合成水平及速度。所以说，基团保护在解决复杂有机药物的合成上具有重要作用。 二、常见保护基的特点 1.引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒 2.保护基不带有或不引入手性中心 3.保护基在整个反应过程中是稳定的 4.保护基的引入与脱去收率是定量的 5.脱保护后保护基部分与产物容易分离 第十一章 基团保护与活化在药物合成中的作用 一、醇、酚羟基的保护 二、氨基的保护 三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护 四、醛、酮羰基的保护 一、醇、酚羟基的保护 （一）醚类衍生物 1．甲醚保护基 (1)甲醚的制备： (2)脱保护的方法:简单的甲醚衍生物可以用Lewis酸脱保护 一、醇、酚羟基的保护 2．叔丁醚保护基 (1)叔丁醚的制备： (2)脱保护的方法：要用中强度的酸如无水三氟乙酸等 3．烯丙醚保护基 式中，t-BuOK为叔丁醇钾；Rh(1)=RhCl(PPh3)3；DABO为二氮杂双环[2.2.2]辛烷。 4．苄醚保护基 (1)苄醚的制备与脱除: (2)应用实例: 5．三苯基甲醚保护基 (1)三苯基甲醚的制备与脱除: (2)应用实例: 6．三甲基硅烷醚保护基 (1)三甲基硅烷醚的制备: (2)应用实例与脱除保护: 7.其他醚类保护基 除了上述醚类衍生物外，还可形成甲氧基甲醚保护基，多应用于酚羟基的保护；甲氧乙氧基甲醚保护基，适用于伯、仲和叔醇羟基的保护；四氢吡喃醚保护基，是最常用的醇羟基保护方法之一；以及叔丁基二甲基硅烷醚保护基比三甲基硅烷基稳定，为近年来常用的硅烷醚类之一等等 。 （二）羧酸酯衍生物 1．乙酸酯保护基 (1)乙酸酯的制备与脱除: (2)选择性的乙酰化保护: (3)选择性脱保护实例: (4)应用实例: 2．苯甲酸酯类保护基 (1)常见的保护基: 主要包括苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等保护基。 (2)制备与脱保护: 该类保护基的制备可采用相应的酰氯与醇类的吡啶中作用即可，脱去苯甲酸酯类保护基则需要较激烈的皂化条件。 (3)选择性的苯甲酰化: (4)脱保护应用实例: (5)取代苯甲酸酯保护基应用实例: 3.其他羧酸酯类保护基 甲酸酯（HCOOR’）保护基、α-卤代羧酸酯（RCOOR’:R=ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CF3-等）保护基、α-烷氧基乙酸酯（R-O-CH2COOR’:R=甲基、三苯甲基、苯基、对氯苯基、2,6-二氯-4-甲基苯基等）保护基、碳酸酯（R-O-COOR’:R=甲基、乙基、三氯乙基、异丁基、对硝基苯基等）保护基、氨基甲酸酯（RNH-COOR’）保护基及新戊酸酯（t-BuCOOR’）保护基等。 (三)缩醛和缩酮衍生物 1．环缩醛（酮）保护基 1,2-或1,3-二羟基化合物的环缩醛（酮）保护基的一般制备方法与脱保护方法： （1）苯亚甲基缩醛 （2）亚乙基缩醛 （3）异亚丙基缩酮 2．环状原甲酸酯保护基 核糖核苷在酸催化下，可与原甲酸三甲酯或三乙酯进行原酸酯交换生成相应的2’,3’-O-烷氧次甲基衍生物。 3．环状碳酸酯保护基 （1）D-呋喃葡萄糖-1,2,5,6-二碳酸酯 （2）D-赤藓糖的制备： 二、氨基的保护 （一）形成酰胺衍生物 1．形成单酰胺保护基 （1）甲酰化的制备与脱除： （2）乙酰化的制备与脱除： （3）卤代乙酰化的制备与脱除： （4）苯甲酰化的制备与脱除： 胺可与苯甲酰氯、苯甲酰腈、苯甲酸对硝基苯酯等作用形成苯甲酰胺。脱苯甲酰基可在酸、碱条件下进行。 2．形成邻苯二甲