紫杉醇——现代天然药物研究开发的典范.ppt

紫杉醇现代天然药物研究开发的典范 紫杉醇研发史 紫杉醇的化学结构 独特的抗肿瘤作用机制 紫杉醇应用的限制 紫杉醇价格 紫杉醇的来源 红豆杉怀璧获罪 紫杉醇的药源解决途径 1. 化学全合成 2. 化学半合成 3. 植物细胞培养 4.内生真菌发酵 5. 合成生物学 合成生物学 VS 计算机系统 基因工程酵母生产紫杉醇 Genetic Engineering of Taxol Biosynthetic Genes in Saccharomyces cerevisiae * 《植物化学》第十四讲 海洋学院 何 山 NCI开始大规模植物药研发筛选 1958 FDA批准上市 1992 临床III期 1991 临床II期 1985 临床Ⅰ试验 1983 发表作用机制 1979 完成结构鉴定 1971 从红豆杉中分离出紫杉醇 1968 发现红豆杉提取物的抗癌活性 1967 进 展 时间 短叶紫杉Taxus brevifolia 英文名：Paclitaxel, Taxol? 分子式：C47H51NO4 二萜类化合物 M.C. Wani et al. The Isolation and Structure of Taxol, a Novel Antileukemic and Antitumor Agent from Taxus breoifolia. Journal of the American Chemical Society 1971, 93, 2325. XRD XRD 微管是真核细胞的一种组成成分， 它由两条类似的多肽为单位构成的微管蛋白二聚体形成。微管具有构成细胞网状支架， 维持细胞形态，参与细胞运动，参加细胞器的位移及胞内物质运输等功能，尤为重要的是染色体的分裂和位移，均需在微管的帮助下进行。 正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体存在动态平衡。紫杉醇可使二者之间失去动态平衡,导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，使癌细胞停止在G2期和M期，直至死亡，进而起到抗癌作用。 该作用机制与秋水仙碱、鬼臼毒素等抗肿瘤药物抑制微管蛋白聚合的作用正好相反。 P.B. Schiff et al. Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol. Nature 1979, 277, 665-667. 紫杉醇的应用 紫杉醇是过去数十年里最好的天然抗肿瘤药物之一， 由于其独特的作用机制使之成为继环磷酰胺、阿霉素、顺铂后又一重要的抗肿瘤药物。 它具有独特抗癌活性，作为晚期卵巢癌的治疗药，至今已在40多个国家获准上市，是目前治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药。 (1)药源紧张。 (2)水溶性低，口服生物利用度差。 (3)助溶剂聚氧乙烯蓖麻油容易引起不良过敏反应。 (4)紫杉醇本身引起的毒性反应，如神经毒性。 解决这些问题是全球科学家过去、现在以及将来奋斗的目标！ 市场需求 抗癌一线用药 　销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量 　　 350 kg/年 紫杉醇供需相差十分悬殊！ 图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤） 图2：国际紫杉醇销售额（亿美元） 100公斤紫杉醇大约能治疗5万多个肿瘤病人，国际市场上1公斤紫杉醇的最低价格是26.5万美元。 进口：紫杉醇注射液(百时美-US) 30mg/ml 1329.93元 平均每个病人费用约88000元 国产：紫杉醇注射液(京双鹭) 30mg/ml 163.87元 平均每个名人费用约10000元 前体药物：与其他化合物交联形成无活性，水溶性佳的衍生物 ，在体内经酶解或水解后解离出活性药物。 糊剂：选择生物相容性聚合物 ，制成外用糊剂 ，亦可实现紫杉醇局部用药，具有持续缓释作用。 脂质体：利用脂质体包裹技术，靶向性，缓释作用，降低药物毒性，提高稳定性。 紫杉醇纳米粒：不含聚氧乙烯蓖麻油的注射用紫杉醇白蛋白纳米悬浮液。紫杉醇和白蛋白结合的纳米微粒，形成肿瘤间质中有较高的药物浓度从而增加紫杉醇化疗疗效。 紫杉醇新剂型开发 红色：活性必需基团 蓝色：最易修饰基团 紫杉醇的构效关系与结构改造 David G.I. Kingston. Taxol: The chemistry and structure-activity relationships of a novel anticancer agent. Trends in Biote