吉非替尼联合卡铂和紫杉醇在晚期非小细胞性肺癌疗效研究.docVIP

吉非替尼联合卡铂和紫杉醇在晚期非小细胞性肺癌疗效研究 　　浙江大学医学院附属义乌医院 浙江 义乌 322000；浙江大学医学院附属妇产科医院 浙江 义乌 310000 摘要：目的：对比吉非替尼联合卡铂及紫杉醇与单纯卡铂及紫杉醇在初治的晚期非小细胞性肺癌的患者中疗效和安全性。 方法：患者接受135 mg/m2的紫杉醇和300 mg/m2的卡铂（分别为每3周的第1、2天），以及吉非替尼或安慰剂250mg每日。6个周期之后，维持吉非替尼或安慰剂250mg每日至疾病进展。主要疗效指标包括总体生存率和无进展生存期，其他次要指标括客观缓解率及安全性。结果：我们入选了84名初治的晚期非小细胞性肺癌的病人。基线指标在两组患者中得到较好的平衡。经过接近两年的随访观察，两组病人在总体生存率（吉非替尼组中位生存时间为11.7个月，1年生存率为43.1%；安慰剂组的中位生存时间为10.3个月且1年生存率为42.8%），无进展生存期（吉非替尼组中位生存时间为8.5个月；安慰剂组的中位生存时间为8.3个月），客观缓解率及安全性均没有统计学差异。结论：联合吉非替尼的治疗没有提高对晚期非小细胞性肺癌的疗效。但是，需要更大样本的临床试验来证实。 一、引言 肺癌是目前全球发病率最高的恶性肿瘤[1]。现有的针对晚期非小细胞性肺癌（NSCLC）的一线治疗，如铂类化合物的联合治疗（紫杉醇联合吉西他滨及长春瑞滨），有较大的毒性且疗效有限[2]。近年来，新一代的分子靶向治疗药物的推出为晚期非小细胞性肺癌带来了新的希望。吉非替尼是一种口服的上皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，它能够阻断肿瘤细胞生长和存活所需要的信号转导通路[3]。临床II期试验证实吉非替尼单药作为晚期非小细胞性肺癌二线治疗能够发挥持续的抗肿瘤活性并改善患者的肿瘤相关症状，并且大部分患者耐受良好[4]。其中最常见的副作用是皮疹和腹泻，而且一般较轻。本研究设计了一个前瞻性的随机对照的临床试验，评价吉非替尼是否能提高细胞毒性药物（卡铂及紫杉醇）对晚期非小细胞性肺癌的疗效。 二、资料与方法 2.1 临床资料 本研究共纳入2006年1月至2008年2月收治的NSCLC患者共84名。所有患者均经组织病理（肺穿刺标本或支气管镜下活检或毛刷细胞学检查）证实为非小细胞性肺癌；所有患者均为III期或IV期并失去手术治疗指征；所有患者均为年龄大于18岁的初治病人，PS评分0至2。排除标准包括：混合性肺癌（非小细胞性肺癌+小细胞性肺癌）；有严重的系统性疾病；白细胞总数小于4000/ul，中性粒细胞数小于1500/ul，血小板小于10万/ul；ALT或AST大于正常上限两倍以上；血肌酐水平大于正常上限的1.5倍以上。所有患者都签署知情同意书，本研究经本院伦理委员会批准。 2.2 治疗 紫杉醇135 mg/m2 加入5 %葡萄糖生理盐水500 ml 中静脉点滴，3 小时滴完，第1 天；卡铂300 mg/m2加入5 %葡萄糖250 ml 中静脉点滴，第2 天；21 天为1 个周期，连续用6个周期。紫杉醇用非聚氯乙烯特别输液器滴注，按美国FDA 推荐的方法于输液前12 小时、6 小时各口服地塞米松10 mg ，输液前30 分钟，肌肉注射苯海拉明40 mg ，静脉注射西米替丁30 mg ，预防过敏反应。输液过程中心电监护，严密观察血压、心率、脉搏、呼吸等生命体征，化疗中常规应用52HT3 受体拮抗剂止吐。此后患者口服吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康）或安慰剂250mg/每日，直至出现疾病进展或不可耐受的毒副作用。 在随机化入组前，对患者按以下因素进行分层：1）性别；2）疾病分期（III期或IV期）。 2.3 随访及检查 随机化入组前完成详细的体格检查，了解健康状况（ECOG评分） ，检查血常规、肝肾功能、心电图、PET/CT或CT。所有患者计划随访2年。第一年每2月随访1次，第二年每3月随访1次，每次随访复查肺部、腹部及头颅CT或MRI。 2.4 疗效评价 主要评价指标总生存期（OS）定义为随机化入组到因任何原因死亡的时间，次要评价指标无进展生存期（PFS）指从随机化入组到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔（以发生在先的事件计算）。在数据截止时尚存活的患者或在研究中失访的患者将以最后一次联络的日期作为截尾数值进行分析。客观缓解率（ORR）定义为至少相隔4周根据RECIST标准确认的完全缓解率（CR）和部分缓解率（PR）总和。症状缓解时间指从随机化入组至疾病相关症状开始减轻的时间。参照肺癌症状量表（LCSS研究量表） ，观察用药后患者在食欲、疲乏、咳嗽、呼吸困难、咯血和疼痛6个方面的变化，以总分上升≥25分为症状改善。毒副作用按照1981年WHO 统一标准进行评价，分为0～