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应用DiscoveryStudio软件预测烟酸姜黄素酯抗动脉粥样硬化作用靶点 　　[摘要] 目的 运用计算机虚拟筛选技术预测烟酸姜黄素酯抗动脉粥样硬化作用的靶标蛋白。 方法 查阅与动脉粥样硬化相关靶标的文献，筛选出60余种与动脉粥样硬化相关的蛋白（分子对接的受体），再对蛋白质晶体结构数据库PDB中的目标蛋白的三维结构活性部位进行分析，采用北京创腾科技有限公司的Discovery Studio分子模拟软件包（版本3.0）中的LibDock模块将烟酸姜黄素酯（配体）与受体蛋白进行分子对接。 结果 以对接得出的配体在受体结合位点处的结合形式（poses≥80）和对接吻合度参数（LibDockscore≥100）作为阈值，筛选出CRP、MMP13、ACAT、CETP等11种受体蛋白与烟酸姜黄素酯存在较强的相互作用。 结论 该研究结果可预测烟酸姜黄素酯抗动脉粥样硬化的可能作用靶点，对该药的抗动脉粥样硬化药效学研究有一定的指导意义。 [关键词] 烟酸姜黄素酯；标靶蛋白；分子对接 [中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）06（b）-0016-04 烟酸姜黄素酯是一种新型调脂抗炎的化合物，将具有强大升高高密度脂蛋白（HDL）功能的烟酸基团引入具有降脂兼抗炎抗免疫作用的姜黄素化合物中，使其发挥抗动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的作用。既发挥姜黄素的抗炎、抗氧化、降血脂[1-7]的作用且避免其在体内的活性偏低、体内吸收少、代谢过快和生物利用度低等缺点[8-9]；又发挥烟酸增加HDL，改善相关内皮功能，降低总胆固醇和游离脂肪酸，减少血小板聚集，减轻促凝状态以及增加同型半胱氨酸的水平等[10-13]，且避免其单用存在促前列腺素合成、引起皮肤潮红、瘙痒、胃肠道刺激症状等副作用[14-15]。 Discovery Studio（简称DS），是新一代分子建模和模拟环境的专业生命科学分子模的软件，主要应用于蛋白质结构功能研究以及药物发现。DS的主要功能包括：蛋白质的表征（包括蛋白-蛋白相互作用）、同源建模、分子力学计算和分子动力学模拟、基于结构药物设计工具（包括配体-蛋白质相互作用、全新药物设计和分子对接）、基于小分子的药物设计工具（包括定量构效关系、药效团、数据库筛选、ADMET）和组合库的设计与分析等。DS可应用于生命科学以下研究领域：新药发现、生物信息学、结构生物学、酶学、免疫学、病毒学、遗传与发育生物学，肿瘤研究。 本研究通过查阅与AS相关靶标的文献，筛选出60余种与AS相关的蛋白（分子对接的受体），再对蛋白质晶体结构数据库PDB中的目标蛋白的三维结构活性部位进行分析，采用北京创腾科技有限公司的Discovery Studio 分子模拟软件包（版本3.0）中的LibDock模块将烟酸姜黄素酯（配体）与受体蛋白进行分子对接。通过分子对接预测，使得后续实验研究更有针对性。 1 资料与方法 1.1 一般资料 烟酸姜黄素酯（以下用NC简称）分子结构（用ChemDraw绘制）。见图1。 Discovery Studio 3.0分子模拟软件包（北京创腾科技有限公司）（清华大学深圳研究生院生命与健康学部计算机平台）。 蛋白质晶体结构（蛋白质晶体结构数据库PDB）。 1.2 方法 用ChemDraw软件绘制烟酸姜黄素酯的化学结构，作为对接的配体。 通过查阅国内外大量文献，筛选出与AS脂质代谢相关因子、胆固醇转运相关因子和炎症反应相关因子，作为对接的受体。所选择的蛋白因子见表1。 应用Discovery Studio 3.0分子模拟软件包将配体与受体进行对接。 2 对接方案及结果 以烟酸姜黄素酯作为对接的配体，以筛选出的与AS相关的蛋白因子为受体，在北京创腾科技有限公司Discovery Studio分子模拟软件包（3.0版）HPxw6600 图形工作站上完成配体与受体的分子构建、能量优化和对接。 配体分子在对接前需要进行能量最小化处理，便于后期对接进入到受体分子的巢穴中。受体分子在对接前也需进行一定的处理，删除受体分子（PDB文件中）水分子，加上极性氢原子，赋予电荷，添加磁场。以原配体化合物所在的位置作为结合位点，半径为0.65 nm内的所有子结构作为结合位点的活性口袋部分。配体分子在受体活性口袋中的可能构象模式采用 LigandDock方法进行采集。配体每产生一个新的构象，就进行配体和受体之间的分子对接。LigandDock 模块中的Dockscore是对能量、几何形状、化学环境综合评价的参数，Poses是配体是与受体蛋白结合方式的多少，Sites表示受体蛋白自身可与配体的结合位点，因此采用