任务2 制药工艺设计基本技能.ppt

2.2.1.2加料次序 在考虑加料次序时，应注意： 1、减少副反应的发生 2、反应的热效应 3、反应设备 4、方便投料 溶剂 根据溶剂的极性大小，可以将溶剂分为三大类： （1）极性质子溶剂（如C2H5OH） 容易使阴离子和阳离子溶剂化。无机阳离子与溶剂分子偶极的负极性端相互相作用而溶剂化，而阴离子则借助与溶剂分子间的氢键溶剂化。体积大的季铵阳离子不被溶剂化，或溶剂化不明显，即不存在直接的相互作用。由于溶剂化壳体的屏蔽作用，使许多阴离子呈现较低的亲核反应活性。 极性非质子溶剂（如DMSO，DMF） 容易使阳离子溶剂化，由于溶剂分子偶极的正端易靠近阴离子，所以阴离子不易被溶剂化，具有较高的亲核反应活性。 低极性非质子溶剂 相转移催化反应通常在这种溶剂中进行，它们的介电常数较低，例如二氯甲烷（8.9），三氯甲烷（4.7），乙醚（4.2），苯（2.3）和正己烷（1.9）。在这种溶剂中典型的无机盐是不溶解的。但是有机季铵盐、季鏻盐和其他鎓盐通常容易溶解，特别是在二氯甲烷和三氯甲烷中。在这种溶剂中，鎓盐基本上是以离子对形式存在的，自由离子的浓度很小。由于离子对和溶质分子间的作用不强，因此离子对在有机介质中与亲电试剂的反应很快。对于一些较弱的亲电试剂（如酯酸盐）也显示出较强的亲核特性。所以把这种离子对称为“裸”离子 2.2.1.8 PH值 反应介质的PH值对某些反应有特别重要意义，例如水解、酯化等反应速率。在某些药品生产中，PH值还起着决定质量、收率的作用。 举例：P72 2.2.1.9 搅拌 搅拌对于互补混合的液-液相反应、液-固相反应、固-固相反应以及固-液-气三相反应特别重要。 2.2.2 实验室小试过程 2.2.2.1 原理的可行性 （1）研究化学反应机理，掌握其客观规律，选择最有利的反应条件，有效控制反应朝正反应方向进行。 在此过程中，特别要注意配料比、反应物浓度、温度、溶剂、Ph值及催化剂等因素的摸索与确定，这些因素都是研究反应条件的主要对象。 （2）加速正反应，避免或阻滞副反应的发生，以最短的时间和最少的原料获得最多的产品，提高收率。 抑制和减少副产物，主要从：反应温度、反应物的配料比、反应时间、中间体后处理及成品精制的方法等几个方面考虑。 2.2.2.2 原辅材料的确定过程 （1）原辅材料所含的杂质种类和量的考查。 （2）原辅材料的利用率的考查。 （3）原辅材料的价格、供应情况和安全性的考查。 （4）确定原辅材料的最低含量。 （5）加强原辅材料的回收和综合利用，也就是回收套用问题。 2.2.2.3 反应后处理方法的确定 （1）摸清反应体系中主产物与其他物质相区别的特性。 （2）通过实验拟定分出主产物、去除其他物质的方法。 （3）通过实验确定回收套用的方法。 2.2.2.4 设备材质过度实验 充分考查反应物、溶剂、催化剂、产物等对所接触到的所有反应设备在材质、传热、传质、反应物料流动状态等的影响。 2.2.2.5 反应条件终极实验 通过小试，确定工艺条件诸因素的许可范围。尤其是对于有些尖顶型反应，应该进行极限实验甚至是破坏性实验，得出确保安全生产的必要数据。 2.2.2.6 工艺条件的最优化过程 （1）正交试验设计及优选方法 ?列出因素水平表 ?根据因素水平表，选择合适的正交表： 本例先不考察催化剂因素，选择了7因素2水平的正交表。 ?按照正交表的每一行水平值为组实验条件，每组实验重复3次，得出实验结果，填写到表格中。计算出K1和K2（分别表示在各单因素下收率的平均值）。 ④计算分析实验结果：K1和K2数值最大的对应的水平数为最佳水平，及收率最高。极差R的大小用于衡量该因素对反应影响的大小，R大的为主要影响因素，R小的为次要影响因素。 (2)均匀设计及优选方法 2.2.2.7 实验室小试过程要达到的要求 （1）实验室小试收率稳定，质量可靠。 （2）反应条件确定；分析方法确定。 （3）在进行了设备、管材等的腐蚀性实验的基础上，确定材质要求。 （4）成品精制方法确定。 （5）小试物料衡算完成；“三废”处理有初步处理方法。 （6）提出所需原料的规格和单耗数量。 （7）提出安全生产要求。 （2）相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性） （3）数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂） 2.2.3.3 中试放大的基本条件 （1）小试合成路线确定，反应条件确定，提纯方法可靠，操作步骤明晰，产品收率稳定质量可靠。 （2）在多批次小试基础上，进行了3~5批小试稳定性试验，说明小试工艺稳定可行。 （3）成品精制、结晶、分离和干燥方法及要求已