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白藜芦醇化合物抗直肠癌定量构效关系 　　摘要：基于前期白藜芦醇构象研究及其与微管蛋白对接研究得到的药效构象，依次建模并优化了14种白藜芦醇类化合物。通过B3LYP/6-31G方法计算得到分子摩尔折射率、疏水性参数。结合多元线性回归，得到白藜芦醇类化合物定量构效关系方程。研究表明，最低空轨道能量对白藜芦醇抗癌活性作用显著。 关键词：白藜芦醇；定量构效关系；多元线性回归 中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：0439-8114（2013）24-6129-03 白藜芦醇（Resveratrol）作为天然抗癌药物，与传统化学药物相比，具有来源广、抗癌广谱、不良反应小等优点[1-3]。白藜芦醇通过抑制肿瘤血管生成，可以达到抑制肿瘤细胞增殖，加速其凋亡的效果。白藜芦醇对多种癌细胞均表现出抑制其生长和促进凋亡的作用[4-6]，但分子机理并不明确。白藜芦醇可以通过降低氨基末端激酶活性，抑制蛋白激酶信号转导通路，达到抑制骨髓瘤、宫颈癌等恶性肿瘤细胞转移的目的[7]。白藜芦醇通过减少处在G0到G1期的细胞和阻滞S期的细胞，从而抑制肿瘤细胞的增殖[8]。Stervbo等[9]以HL-60细胞分化系统为试验模型，证明白藜芦醇能降低粒细胞和巨噬细胞数量，对人早幼粒白血病细胞分化有促进作用。 目前已报道了许多白藜芦醇类似物，其抗肿瘤特性甚至强于白藜芦醇。白藜芦醇促进肿瘤细胞凋亡是由多方面机制引起的。因此研究白藜芦醇药性机理对抗癌新药的开发有着指导作用，通过利用定量结构-活性关系（Quantitative structure activity relationship， QSAR）研究白藜芦醇结构与抗癌活性之间的关系，可以优化改性白藜芦醇结构，发现新的先导化合物结构，这将会指导设计活性优良的新型抗肿瘤药物分子。本研究基于白藜芦醇的药效构象，系统构建了顺反异构的14种白藜芦醇类似物，通过B3LYP/6-31G方法对其进行了量子化学研究，并结合定量构效关系为下一步结构改造提供了依据。 1 材料与方法 1.1 材料 14种白藜芦醇类化合物均参照文献[10]，其结构见图1，活性数据以文献提供的抗大肠肿瘤SW480半数有效剂量IC50表示，单位为μmol/L，在定量构效关系研究中以其负对数pIC50表示活性。 1.2 方法 1.2.1 构型优化及电子结构计算 利用chem3D程序包建立白藜芦醇类化合物分子构型。采用PM3优化图1中14种白藜芦醇类化合物的初始结构。得到分子摩尔折射率（R）、疏水性参数（logP）。再采用Gaussian03软件，在B3LYP/6-31G基组精确优化得稳定构型，单点能计算得到分子极化率（P）、分子体积（V）、分子的偶极矩（μ，Debye）、最高占据轨道能（EHOMO，Harte）、最低空轨道能（ELUMO，Harte）。 1.2.2 相关分析和回归分析 为构建白藜芦醇抗肿瘤活性的定量构效关系，以pIC50作为活性参数，对计算得到的量子化学参数进行线性多元回归分析。其中IC50是通过体外人体大肠肿瘤SW480细胞筛选测定的。pIC50为IC50的负对数，pIC50值越大表征抗癌活性越强。 2 结果与分析 2.1 前线轨道理论分析 14种白藜芦醇类化合物前线分子轨道能量见表1。在药物与受体的相互作用中，最高占据轨道能量与最低空轨道能量是非常重要的因素。根据分子轨道理论，最高占据轨道HOMO及其附近占据轨道具有给出电子的作用， 易与生物大分子的正电区域相结合，产生电荷转移作用，形成电荷转移络合物，从而表现出抗癌活性。而最低空轨道及其附近的空轨道具有接受电子的作用，其有效部位能优先接受电子与生物大分子的负电区域相结合，并体现出生物活性。分析白藜芦醇类化合物的前线轨道分布可以看出，白藜芦醇类化合物的HOMO、LUMO轨道分布在2个苯环及苯环间双键上。故与受体作用时该类化合物的苯环与连接苯环的双键可能是影响活性的重要部位。 从表1抗癌活性数据可知，对应构象中，反式构型的抗癌活性均高于顺式构型。结合化合物2、9的前线轨道图（图2）可以看出，反式构型的前线轨道遍布在整个分子平面上，双键与苯环中附近原子也可形成共轭结构，整个分子形成大的共轭体系，这可能是反式构型化合物活性高于顺式构型的重要原因。从表1数据还可知，在顺式构型中，6位有羟基取代基的构型抗癌效果较好，这主要是由于羟基取代基的引入，导致能量增高，环原子轨道成分的比例增加，进而活性增加。但在反式构型中，则不明显。 2.2 定量构效关系 3 结论 通过量子化学研究了14种白藜芦醇类化合物，结果表明反式构型活性均明显高于顺式构型，前线轨道能量对活性作用显著，在顺式构型中，6位有羟基取代基